Avancerad organoid modell genererar komplex leverarkitektur

Avancerad organoid modell genererar komplex leverarkitektur

Levern har en unik struktur, särskilt på nivån av enskilda celler. Hepatocyter, de viktigaste levercellerna, fyller gallan i små kanaler som kallas gallcanaliculi, som rinner in i gallgången i leverns periportala region. När detta galldräneringssystem störs orsakar det leverskador och sjukdomar. På grund av denna unika arkitektur har studiet av leversjukdom begränsats av bristen på laboratoriemodeller som visar exakt hur sjukdomen fortskrider, eftersom det är svårt att återskapa leverns komplexa struktur och cellinteraktioner i en maträtt. Befintliga vävnadshärledda leverorganoidmodeller består av endast en celltyp och replikerar inte den komplexa cellulära sammansättningen och vävnadsarkitekturen såsom leverns periportala region.

Forskargruppen av Meritxell Huch, chef vid Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) i Dresden, startade detta problem i en tidigare studie 2021,(Dynamiska cellkontakter mellan periportal mesenkym och ductalt epitel fungerar som en reostat för levercellsproliferation, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Volym 28, Issue 11)Där forskarna utvecklade en leverorganoid bestående av två celltyper, kolangiocyt- och mesenkymala celler, kapabla att modellera cell-cell-interaktioner och cellarrangemang, men även andra periportala celltyper - i första hand hepatocyter, cellen som bygger större delen av levermassan.

Skapa en nästa generations organoid modell

I denna nyligen publicerade studie publicerad i tidskriftenNaturForskare från Meritxell Huch-gruppen kunde tillsammans med kollegor från grupperna Marino-Zerial och Heather Harrington, båda också chefer för MPI-CBG, utveckla en nästa generations organoidmodell som de kallade en "Periportal Assembloid." Denna assembloid har vuxna kolangiocyter och mesenkymala leverceller (som i den tidigare modellen), men innehåller också hepatocyter, som är de huvudsakliga funktionella cellerna i den vuxna levern. Denna modell kombinerar olika celler som kan sättas ihop i en steg-för-steg-process som skulle kunna jämföras med LEGO.

"Vår assembloid rekonstruerar leverns periportala region och kan modellera aspekter av kolestatisk leverskada och gallfibros. Vi valde specifikt denna region för en nyckelroll i galltransport. Ofta vid leversjukdomar, när anslutningen av celler som ansvarar för balanstransport blockeras." Utnämnd till biträdande professor vid Münchens tekniska universitet (Tum) 2025.

"För att uppnå vårt mål skapade vi först organoider som endast bestod av hepatocyter, som bildade fungerande gallgångar och bibehöll nyckelfunktioner hos riktiga hepatocyter i vävnaden. Sedan lade vi till kolangiocyter, som bygger kolangiocyter och fibroblastceller, för att bygga periportalsammansättare. Vår levermodell. Replikera interaktionerna mellan de olika leverextrakterna, och "författare av leverex, och "författare. studien och en doktorand i Huch-gruppen.

Genom att manipulera antalet mesenkymala celler kunde forskarna utlösa en reaktion som liknar leverfibros. De kunde också visa att denna modell kan användas för att studera specifika geners roll i leversjukdom genom att blanda normala och muterade celler eller genom att stänga av gener.

Med hjälp av topologisk dataanalys fann Heather Harrington och hennes kollegor vid University of Oxford Forms Classifications of Assembly Bloids att vissa former korrelerade med bättre leverfunktion över tiden.

Undersökning av leversjukdom och framtidssyn

Meritxell Huch, som övervakade och övervakade studien, avslutar: "Vi är glada över att vi har kunnat skapa en periportal assemblage-modell som för första gången kombinerar ett portal mesenkym, kolangiocyter, kolangiocyter och hepatocyter, även om vissa celler fortfarande saknas, nämligen strukturell periportal i vävnadskulturens periportalområde.

Vi föreställer oss att våra periportala levermodeller i slutändan kan användas för att studera sjukdomsmekanismer. När det väl har översatts till mänskliga celler kan det vara ett sätt att gå från 2D-modeller som används i farmaceutiska screeningar till mer fysiologiska 3D-modeller för att studera läkemedelseffektivitet och toxicitet i ett mer fysiologiskt relevant sammanhang. "

Meritxell Huch, direktör, Max Planck-institutet för molekylär cellbiologi och genetik

Till saken:

Ny vävnadshärledd organoidmodell:En nästa generations organoidmodell som består av tre levercelltyper – vuxna hepatocyter, kolangiocyter och lever mesenkymala celler – rekonstruerar leverns periportala region.

Organoid funktionalitet:De komplexa organoiderna eller assembloiderna är funktionella och dränerar galla från gallcanaliculi till gallgången som i den verkliga levern på grund av deras korrekta rekapitulation av vävnadsarkitekturen.

Modellering av leversjukdom:Denna levermodell rekonstruerar arkitekturen för leverns periportala region, kan modellera aspekter av kolestatisk leverskada och gallfibros, och visar hur olika levercellstyper bidrar till leversjukdom.

Framtidsvision:Dessa periportala levermodeller skulle kunna användas i framtiden för att studera de molekylära och cellulära mekanismerna för leversjukdom. När de väl har översatts till mänskliga celler kan de möjliggöra effektivitets- och toxicitetsstudier i ett fysiologiskt relevant sammanhang.

Källor: