先进的类器官模型生成复杂的肝脏结构

先进的类器官模型生成复杂的肝脏结构

肝脏具有独特的结构，特别是在单个细胞水平上。肝细胞是主要的肝细胞，将胆汁填充到称为胆小管的微小管道中，这些管道排入肝脏门静脉周围区域的胆管。当胆汁引流系统遭到破坏时，就会导致肝脏损伤和疾病。由于这种独特的结构，肝脏疾病的研究因缺乏能够准确显示疾病进展情况的实验室模型而受到限制，因为很难在培养皿中重现肝脏的复杂结构和细胞相互作用。现有的组织源性肝脏类器官模型仅由一种细胞类型组成，并且不能复制复杂的细胞组成和组织结构，例如肝脏门静脉周围区域。

德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所（MPI-CBG）所长 Meritxell Huch 的研究小组在 2021 年的一项研究中开始了这个问题，（汇管周围间充质和导管上皮之间的动态细胞接触充当肝细胞增殖的变阻器，Cordero-Espinoza、Lucía 等人，Cell Stem Cell，第 28 卷，第 11 期）研究人员开发了一种由两种细胞类型（胆管细胞和间充质细胞）组成的肝脏类器官，能够模拟细胞间相互作用和细胞排列，但也能模拟其他门静脉周围细胞类型——主要是肝细胞，这种细胞构成了肝脏的大部分。

创建下一代类器官模型

在最近发表在期刊上的这项研究中自然Meritxell Huch 小组的研究人员与 Marino-Zerial 和 Heather Harrington 小组的同事（两人同时也是 MPI-CBG 的主任）一起开发了一种下一代类器官模型，他们称之为“门静脉组合体”。该组合体具有成体胆管细胞和肝间充质细胞（如之前的模型），但也包含肝细胞，它们是成体肝脏的主要功能细胞。该模型结合了不同的单元，可以通过类似于乐高积木的逐步过程进行组装。

“我们的装配体重建了肝脏门静脉周围区域，可以模拟胆汁淤积性肝损伤和胆道纤维化的各个方面。我们特别选择这个区域，因为它在胆汁运输中发挥着关键作用。通常在肝脏疾病中，当负责平衡运输的细胞的连接被阻断时。” 2025 年被任命为慕尼黑工业大学 (Tum) 助理教授。

“为了实现我们的目标，我们首先创建了仅由肝细胞组成的类器官，这些肝细胞形成了功能性胆管并保持了组织中真实肝细胞的关键特征。然后我们添加了胆管细胞，它们构建了胆管细胞和成纤维细胞，以构建门静脉周围组装器。我们的肝脏模型。复制不同肝细胞之间的相互作用，”该研究的第一作者、Huch 小组的博士生 Aleksandra Sljukic 解释道。

通过操纵间充质细胞的数量，研究人员能够引发类似于肝纤维化的反应。他们还证明，通过混合正常细胞和突变细胞或关闭基因，该模型可用于研究特定基因在肝病中的作用。

牛津大学的 Heather Harrington 和她的同事通过拓扑数据分析发现，随着时间的推移，某些形式与更好的肝功能相关。

肝病检查和未来视力

负责监督这项研究的 Meritxell Huch 总结道：“我们很高兴能够创建一个门静脉周围组合模型，该模型首次结合了门静脉间质、胆管细胞、胆管细胞和肝细胞，尽管仍然缺少一些细胞，即组织培养皿规模的结构性门静脉周围区域。

我们设想我们的门静脉周围肝脏模型最终可能用于研究疾病机制。一旦转化为人体细胞，它可能成为从药物筛选中使用的 2D 模型转向更生理的 3D 模型的一种方式，以便在更生理相关的背景下研究药物功效和毒性。 “

Meritxell Huch，马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所所长

重点是：

新的组织源性类器官模型：由三种肝细胞类型（成人肝细胞、胆管细胞和肝间充质细胞）组成的下一代类器官模型可重建肝脏门静脉周围区域。

类器官功能：复杂的类器官或组合体具有功能性，并且由于其对组织结构的准确再现，可以将胆汁从胆小管排入胆管，就像在真实的肝脏中一样。

肝病建模：该肝脏模型重建了肝脏门静脉周围区域的结构，可以模拟胆汁淤积性肝损伤和胆道纤维化的各个方面，并演示不同的肝细胞类型如何导致肝脏疾病。

未来愿景：这些门静脉周围肝脏模型将来可用于研究肝脏疾病的分子和细胞机制。一旦转化为人体细胞，它们就可以在生理相关的背景下进行功效和毒性研究。

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