Aminosalicylsäure (Monographie)

Aminosalicylsäure (Monographie)

Einführung

Mittel gegen Tuberkulose; Strukturanalogon der Aminobenzoesäure.

Verwendungsmöglichkeiten für Aminosalicylsäure

Tuberkulose

Zweitlinienmittel zur Behandlung von arzneimittelresistenter Tuberkulose, die durch Mycobacterium tuberculosis verursacht wird, von dem bekannt ist oder vermutet wird, dass es empfindlich auf Aminosalicylsäure reagiert.

Für die Erstbehandlung einer aktiven Tuberkulose, die durch arzneimittelempfindliche M. tuberculosis verursacht wird, bestehen die empfohlenen Therapien mit mehreren Medikamenten aus einer anfänglichen Intensivphase (2 Monate) und einer Fortsetzungsphase (4 oder 7 Monate). Obwohl die übliche Behandlungsdauer bei arzneimittelempfindlicher pulmonaler und extrapulmonaler Tuberkulose (mit Ausnahme disseminierter Infektionen und Tuberkulose-Meningitis) 6–9 Monate beträgt, geben ATS, CDC und IDSA an, dass der Abschluss der Behandlung genauer durch die Gesamtzahl der Dosen bestimmt wird sollte sich nicht allein an der Therapiedauer orientieren. Bei Infektionen durch arzneimittelresistente M. tuberculosis ist in der Regel eine längere Behandlungsdauer (z. B. 12–24 Monate) erforderlich.

Patienten mit Behandlungsversagen oder arzneimittelresistenter M. tuberculosis, einschließlich multiresistenter (MDR) Tuberkulose (resistent sowohl gegen Isoniazid als auch Rifampin) oder extensiv arzneimittelresistenter (XDR) Tuberkulose (resistent gegen Isoniazid und Rifampin und auch resistent gegen ein Fluorchinolon). und mindestens ein parenterales Zweitlinien-Antimykobakterium wie Capreomycin, Kanamycin oder Amikacin) sollten an Experten für die Behandlung von Tuberkulose überwiesen oder in Absprache mit ihnen behandelt werden, wie von lokalen oder staatlichen Gesundheitsbehörden oder CDC ermittelt.

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Wird zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa eingesetzt† [off-label] bei Patienten, die Sulfasalazin nicht vertragen. Wird auch zur Behandlung von Morbus Crohn eingesetzt† [off-label]. Von der US-amerikanischen FDA als Orphan Drug zur Verwendung bei diesen Erkrankungen ausgewiesen.

Normalerweise werden 5-Aminosalicylsäure-Analoga (z. B. Balsalazid, Mesalamin, Olsalazin) bei der Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn eingesetzt; Aminosalicylsäure ist ein 4-Aminosalicylsäure-Analogon.

Dosierung und Verabreichung von Aminosalicylsäure

Verwaltung

Mündliche Verabreichung

Oral verabreichen. Wurde intravenös verabreicht, aber ein parenterales Präparat ist in den USA nicht im Handel erhältlich.

Das Granulat mit verzögerter Freisetzung (Paser) verfügt über eine säurebeständige Beschichtung, die vor dem Abbau im Magen schützen soll, sodass das Arzneimittel allmählich freigesetzt wird und hohe Spitzenkonzentrationen vermieden werden.

Um die säurebeständige Beschichtung zu schützen, verabreichen Sie das Granulat in Speisen oder Getränke mit einem pH-Wert <5. Das Granulat kann auf Apfelmus oder Joghurt gestreut werden. Alternativ können sie in einem Fruchtgetränk suspendiert werden (z. B. Orangen-, Apfel-, Tomaten-, Grapefruit-, Trauben- oder Preiselbeersaft, „Fruchtpunsch“); Das Granulat sinkt im Saft und muss durch Schwenken resuspendiert werden. Das Granulat sollte unzerkaut im Ganzen geschluckt werden.

Patienten, die Antazida erhalten, müssen das Granulat mit verzögerter Freisetzung nicht in einer säurehaltigen Nahrung oder einem säurehaltigen Getränk einnehmen.

Dosierung

Sollte nicht allein zur Behandlung aktiver (klinischer) Tuberkulose verwendet werden; muss in Verbindung mit anderen Antituberkulosemitteln verabreicht werden.

Bisher liegen keine Daten vor, die den Einsatz von Aminosalicylsäure in intermittierenden (z. B. 1–3 Mal wöchentlich) Behandlungen mit mehreren Medikamenten gegen Tuberkulose unterstützen.

Pädiatrische Patienten

Tuberkulose

Behandlung aktiver (klinischer) Tuberkulose

Oral

Kinder unter 15 Jahren oder mit einem Gewicht ≤ 40 kg: 200–300 mg/kg täglich (bis zu 10 g täglich), verabreicht in 2–4 geteilten Dosen, empfohlen von ATS, CDC, IDSA und AAP.

Jugendliche ≥ 15 Jahre: 8–12 g täglich, verabreicht in 2 oder 3 geteilten Dosen, empfohlen von ATS, CDC und IDSA.

Erwachsene

Tuberkulose

Behandlung aktiver (klinischer) Tuberkulose

Oral

Der Hersteller empfiehlt 4 g dreimal täglich.

8–12 g täglich, verabreicht in 2 oder 3 Dosen, empfohlen von ATS, CDC und IDSA. Es gibt Hinweise darauf, dass 4 g zweimal täglich die angestrebten Serumkonzentrationen erreichen.

Verschreibungsgrenzen

Pädiatrische Patienten

Behandlung aktiver (klinischer) Tuberkulose

Oral

Maximal 10 g täglich, empfohlen von ATS, CDC, IDSA und AAP.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, es wird jedoch eine verstärkte klinische und Laborüberwachung empfohlen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Clearance nicht verändert, diese Patienten vertragen das Arzneimittel jedoch möglicherweise nicht so gut wie Patienten mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörung

Kontraindiziert bei schwerer Nierenerkrankung (Nierenerkrankung im Endstadium).

Einige Experten empfehlen 4 g zweimal täglich zur Behandlung aktiver Tuberkulose bei Patienten mit Clcr <30 ml/Minute oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen. Die Dosen sollten nach der Hämodialyse verabreicht werden, da das Arzneimittel durch dieses Verfahren entfernt wird; zusätzliche Dosen sind nicht erforderlich.

Vorsichtshinweise für Aminosalicylsäure

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Aminosalicylsäure oder einen der Bestandteile der Formulierung.

• Schwere Nierenerkrankung (Nierenerkrankung im Endstadium).

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

Lebereffekte

Es wurde über eine medikamenteninduzierte Hepatitis berichtet. Das rechtzeitige Erkennen der Symptome und das Absetzen der Aminosalicylsäure führen in der Regel zu einer Genesung; Das Versäumnis, die Reaktion zu erkennen, hat zu Todesfällen geführt.

Erste Symptome treten in der Regel innerhalb von 3 Monaten nach Einnahme des Arzneimittels auf. Hautausschlag ist das häufigste Symptom; Fieber und Magen-Darm-Störungen (Anorexie, Übelkeit, Durchfall) können auftreten. Vorwarnungssymptome gehen der Gelbsucht in der Regel mehrere Tage oder Wochen voraus (die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten beträgt 33 Tage; die Spanne beträgt 7–90 Tage). Bei der Diagnose einer Hepatitis liegt in der Regel eine Hepatomegalie mit Lymphadenopathie, Leukozytose und Eosinophilie vor.

Während der ersten 3 Monate der Behandlung sorgfältig überwachen. Bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag, Fieber oder anderen Anzeichen einer Unverträglichkeit müssen Sie das Medikament sofort absetzen.

Empfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Fieber, Hautausschläge verschiedener Art, Pruritus, Vaskulitis, exfoliative Dermatitis, Gelenkschmerzen, Eosinophilie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Hepatitis und Gelbsucht, wurden berichtet.

Wenn Anzeichen einer Überempfindlichkeit auftreten (z. B. Hautausschlag, Fieber), müssen alle Medikamente sofort abgesetzt werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind, nehmen Sie die Medikamente vorsichtig einzeln in kleinen und allmählich ansteigenden Dosen wieder ein, um festzustellen, ob die Manifestationen durch Medikamente verursacht wurden und wenn ja, welches Medikament dafür verantwortlich war.

Desensibilisierung

Eine Desensibilisierung wurde eingesetzt, wenn bei einem Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion eine Wiederaufnahme des Arzneimittels als notwendig erachtet wurde.

Ein Desensibilisierungsverfahren, das bei 15 von 17 Patienten erfolgreich angewendet wurde, umfasste eine anfängliche 10-mg-Dosis des Arzneimittels, eine Verdoppelung der Dosierung alle 2 Tage, bis eine Gesamttagesdosis von 1 g erreicht war, und eine anschließende Fortsetzung der Dosissteigerung bei gleichzeitiger Verabreichung der Gesamttagesdosis in aufgeteilten Dosen entsprechend dem üblichen Verabreichungsplan (d. h. 3-mal täglich).

Wenn während des Desensibilisierungsverfahrens ein leichter Temperaturanstieg oder eine Hautreaktion auftritt, gibt der Hersteller an, dass die Desensibilisierung fortgesetzt werden kann, indem die Dosierung um eine Stufe verringert wird (d. h. auf den vorherigen Wert, bei dem keine Reaktion aufgetreten ist) oder die aktuelle Dosierung für einen weiteren 2-Tages-Zyklus beibehalten wird Fortsetzung der Dosierungsprogression. Ab einer Gesamttagesdosis von 1,5 g Aminosalicylsäure sind solche Reaktionen selten.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Behandlung von Tuberkulose

Sollte nicht allein zur Behandlung aktiver (klinischer) Tuberkulose verwendet werden; muss in Verbindung mit anderen Antituberkulosemitteln verabreicht werden.

Klinische Proben für mikroskopische Untersuchungen sowie Mykobakterienkulturen und In-vitro-Empfindlichkeitstests sollten vor Beginn der Antituberkulose-Therapie und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung entnommen werden, um das therapeutische Ansprechen zu überwachen. Das Antituberkulose-Regime sollte bei Bedarf angepasst werden. Bei Patienten mit positiven Kulturen nach 4-monatiger Behandlung sollte davon ausgegangen werden, dass die Behandlung fehlgeschlagen ist (normalerweise aufgrund von Nichteinhaltung oder arzneimittelresistenter Tuberkulose).

Wenn es als neues Medikament zu einem Behandlungsschema bei Patienten hinzugefügt wird, bei denen die Behandlung fehlschlägt und die eine arzneimittelresistente Tuberkulose nachgewiesen oder vermutet haben, sollten gleichzeitig mindestens zwei (vorzugsweise drei) neue Medikamente hinzugefügt werden, von denen bekannt ist oder erwartet wird, dass sie gegen den resistenten Stamm wirksam sind .

Die Einhaltung der gesamten Antituberkulose-Therapie und aller im Mehrfachmedikamentenschema enthaltenen Medikamente ist von entscheidender Bedeutung. Versäumte Dosen erhöhen das Risiko eines Behandlungsversagens und erhöhen das Risiko, dass M. tuberculosis eine Resistenz gegen das Antituberkulose-Regime entwickelt.

Um die Einhaltung sicherzustellen, empfehlen ATS, CDC, IDSA und AAP, wann immer möglich eine direkt beobachtete (überwachte) Therapie (DOT) zur Behandlung aktiver Tuberkulose zu verwenden, insbesondere wenn intermittierende Therapien angewendet werden, wenn der Patient immungeschwächt oder mit HIV infiziert ist. oder wenn arzneimittelresistenter M. tuberculosis im Spiel ist.

Malabsorption

Es kam zu einer Malabsorption von Vitamin B12, Folsäure, Eisen und Lipiden, möglicherweise als Folge einer erhöhten Peristaltik. Aufgrund der Konkurrenz kann eine 5-g-Dosis Aminosalicylsäure die Aufnahme von Vitamin B12 um etwa 55 % verringern; Es können sich klinisch bedeutsame Erythrozytenanomalien entwickeln.

Erwägen Sie die Anwendung einer Vitamin-B12-Erhaltungstherapie bei Patienten, die länger als einen Monat Aminosalicylsäure erhalten.

Laborüberwachung

Beurteilen Sie vor Beginn der Therapie die Leberenzymkonzentration und die Schilddrüsenfunktion. Beurteilen Sie alle 3 Monate die Schilddrüsenfunktion.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Kategorie C.

ATS, CDC und IDSA geben an, dass Aminosalicylsäure zwar während der Schwangerschaft sicher angewendet wurde, das Medikament jedoch bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden sollte, wenn es keine Alternativen zur Behandlung von MDR-TB gibt.

Stillzeit

In Milch verteilt.

Leberfunktionsstörung

Mit Vorsicht verwenden. Der Metabolismus von Aminosalicylsäure ist bei Patienten mit Lebererkrankungen vergleichbar mit dem bei gesunden Personen, diese Patienten vertragen Aminosalicylsäure jedoch möglicherweise weniger gut. (Siehe Auswirkungen auf die Leber unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Nierenfunktionsstörung

Mit Vorsicht verwenden. Kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Nierenerkrankung im Endstadium).

Patienten mit schwerer Nierenerkrankung akkumulieren Aminosalicylsäure und ihren Acetylmetaboliten, acetylieren das Arzneimittel jedoch weiterhin, was ausschließlich zur inaktiven acetylierten Form führt.

Häufige Nebenwirkungen

Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Ammoniumchlorid	Erhöhtes Risiko einer Kristallurie	Nicht gleichzeitig anwenden
Antikoagulanzien, oral	Verstärkte hypoprothrombinämische Wirkung	Eine Anpassung der Antikoagulansdosis kann erforderlich sein
Diphenhydramin	Beeinträchtigte gastrointestinale Absorption von Aminosalicylsäure	Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung
Digoxin	Verminderte gastrointestinale Absorption von Digoxin
Isoniazid	Bei einigen Aminosalicylsäurepräparaten wurde über eine verringerte Acetylierungsrate von Isoniazid (insbesondere bei Schnellacetylierern) berichtet; scheint dosisabhängig zu sein Wechselwirkungen mit im Handel erhältlichen Aminosalicylsäure-Granulat mit verzögerter Freisetzung (Paser) wurden nicht untersucht. Die niedrigeren Serumkonzentrationen, die durch das Präparat mit verzögerter Freisetzung erzeugt werden, sollten zu einer verringerten Wirkung auf die Acetylierung von Isoniazid führen	Wird nicht als klinisch relevant angesehen
Probenecid	Widersprüchliche Berichte, scheint jedoch die Plasmakonzentrationen von Aminosalicylsäure nicht zu erhöhen
Rifampin	Bei bestimmten Aminosalicylsäurepräparaten wurden verringerte Rifampin-Serumkonzentrationen beobachtet; nicht berichtet mit im Handel erhältlichen Aminosalicylsäure-Granulat mit verzögerter Freisetzung (Paser)	Kann durch einen Hilfsstoff verursacht werden, der nicht in im Handel erhältlichen Aminosalicylsäure-Granulat mit verzögerter Freisetzung (Paser) enthalten ist.
Vitamin B12	Verminderte orale Aufnahme von Vitamin B12; Es wurden klinisch bedeutsame Erythrozytenanomalien gemeldet	Erwägen Sie die Verwendung einer Vitamin-B12-Erhaltungsbehandlung bei Patienten, die länger als einen Monat Aminosalicylsäure erhalten

Pharmakokinetik von Aminosalicylsäure

Absorption

Bioverfügbarkeit

Wird leicht aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen beträgt 6 Stunden (Bereich: 1,5–24 Stunden) nach einer Einzeldosis von 4 g bei gesunden Erwachsenen.

Das Granulat mit verzögerter Freisetzung (Paser) enthält eine säurebeständige Beschichtung zum Schutz vor dem Abbau im Magen; Das Granulat ist so konzipiert, dass es der üblichen Einschränkung der Magenentleerung großer Partikel entgeht. Der Überzug löst sich bei neutralem pH-Wert, wie er im Dünndarm oder in neutralen Lebensmitteln vorkommt, sofort (innerhalb von 1 Minute) auf.

Verteilung

Ausmaß

Verteilt sich in verschiedenen Geweben und Flüssigkeiten, einschließlich Peritonealflüssigkeit, Pleuraflüssigkeit und Synovialflüssigkeit, in Konzentrationen, die ungefähr den Plasmakonzentrationen entsprechen. In geringen Konzentrationen auch in der Galle verteilt.

Wird in geringen Konzentrationen im Liquor verteilt. Bei Patienten mit entzündeten Hirnhäuten betragen die Liquorkonzentrationen 10–50 % der gleichzeitigen Plasmakonzentrationen.

Es ist nicht bekannt, ob Aminosalicylsäure die Plazenta passiert.

Wird in geringen Konzentrationen in die Milch abgegeben.

Plasmaproteinbindung

50–60 %.

Beseitigung

Stoffwechsel

Wird in der Darmschleimhaut und der Leber hauptsächlich durch Acetylierung inaktiviert. Hauptmetaboliten sind N-Acetyl-p-aminosalicylsäure und p-Aminosalicylursäure.

Der Grad der Verstoffwechselung ist konzentrationsabhängig und kapazitätsbegrenzt; Je höher die absorbierte Dosis, desto geringer ist der Prozentsatz des verstoffwechselten Arzneimittels.

Eliminierungsroute

Aminosalicylsäure und ihre Metaboliten werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion im Urin ausgeschieden. Ungefähr 77 % einer Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden; 56 % werden als acetylierter Metabolit ausgeschieden.

Aminosalicylsäure und der Acetylmetabolit werden durch Hämodialyse entfernt.

Halbwertszeit

1,5 Stunden (Bereich 0,55–1,95 Stunden).

Besondere Populationen

Aminosalicylsäure und ihr Acetylmetabolit reichern sich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung an. Eine fortgesetzte Acetylierung des Ausgangsarzneimittels führt ausschließlich zur Akkumulation der inaktiven acetylierten Form; Falls eine Deacetylierung auftritt, ist sie geringfügig.

Stabilität

Lagerung

Oral

Granulat mit verzögerter Freisetzung

<15 °C (z. B. im Kühlschrank oder Gefrierschrank) vor der Ausgabe. Nach der Ausgabe im Kühlschrank oder Gefrierschrank aufbewahren; kann für kurze Zeit bei Raumtemperatur gelagert werden. Vermeiden Sie übermäßige Hitze, Feuchtigkeit oder Licht.

Nicht verwenden, wenn die luftdichte Verpackung mit dem Granulat aufgequollen ist. Nicht verwenden, wenn das Granulat seine braune Farbe verloren hat und dunkelbraun oder violett wird.

Aktionen und Spektrum

• Bakteriostatische Wirkung.

• Der Wirkmechanismus ähnelt dem von Sulfonamiden. Aminosalicylsäure verhindert die Synthese von Folsäure in anfälligen Organismen, indem sie die Umwandlung von Aminobenzoesäure in Dihydrofolsäure kompetitiv blockiert.

• Hochspezifisches antibakterielles Mittel; nur gegen M. tuberculosis wirksam. Inaktiv gegen M. avium complex (MAC) und andere Mykobakterien.

• Natürliche und erworbene Resistenz gegen Aminosalicylsäure wurde in vitro und in vivo nachgewiesen.

• Es gibt keine Hinweise auf eine Kreuzresistenz zwischen Aminosalicylsäure und anderen derzeit in den USA erhältlichen Antituberkulosemitteln.

Beratung für Patienten

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass eine mangelhafte Einhaltung der Antituberkulose-Therapie zum Versagen der Behandlung und zur Entwicklung einer arzneimittelresistenten Tuberkulose führen kann, die lebensbedrohlich sein und zu anderen schwerwiegenden Gesundheitsrisiken führen kann.

• Raten Sie den Patienten, das Arzneimittel wie verordnet einzunehmen. Es ist wichtig, es auf säurehaltige Lebensmittel (z. B. Apfelmus, Joghurt) zu streuen oder es in einem Fruchtgetränk (z. B. Tomaten-, Orangen-, Grapefruit-, Trauben-, Preiselbeer- oder Apfelsaft, „Fruchtpunsch“) zu suspendieren, um die Beschichtung des Arzneimittels zu schützen .

• Wichtigkeit der Lagerung der Päckchen, die das Granulat mit verzögerter Freisetzung enthalten, in einem Kühlschrank oder Gefrierschrank; Das Arzneimittel sollte nur für kurze Zeit bei Raumtemperatur gelagert werden.

• Es ist wichtig, die Packung mit Granulat mit verzögerter Freisetzung nicht zu verwenden, wenn die Packung geschwollen ist oder wenn das Granulat seine braune Farbe verloren hat und dunkelbraun oder violett ist. Raten Sie den Patienten, ihren Arzt oder Apotheker über solche Packungen zu informieren und die Medikamente zurückzugeben.

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass im Stuhl möglicherweise Skelette der Granula mit verzögerter Freisetzung (Paser) zu sehen sind.

• Es ist wichtig, das Medikament bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit (z. B. Hautausschlag, Fieber, Anorexie, Übelkeit, Durchfall) sofort abzusetzen und den Arzt zu kontaktieren.

• Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Therapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel, sowie über etwaige Begleiterkrankungen zu informieren.

• Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.

• Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Aminosalicylsäure

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Oral	Granulat mit verzögerter Freisetzung (magensaftresistent)	4 g/Packung	Paser	Jacobus

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Ausgewählte Änderungen 1. Februar 2008. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

† Off-Label: Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Kennzeichnung enthalten.

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