يمكن للببتيدات المطورة حديثًا أن تمنع أزمة الجراثيم الخارقة

يمكن للببتيدات المطورة حديثًا أن تمنع أزمة الجراثيم الخارقة

العدوى بالكائنات الحية المقاومة للأدوية المتعددة (MDR) مثل الكلبسيلة الرئوية، والزائفة الزنجارية، والمكورات المعوية البرازية، والإشريكية القولونية (مسببات الأمراض ESKAPEE)، والمكورات العنقودية الذهبية، والأمعائية النيابة. و Acinetobacter baumannii تشكل تهديدًا كبيرًا للصحة العامة لسكان العالم. ومع ذلك، لا توجد حاليًا أدوية متاحة يمكنها مقاومة الكائنات المقاومة للأدوية المتعددة بشكل فعال.

يذاكر: يتغلب الببتيد الهندسي PLG0206 على القيود التي تفرضها فئة الأدوية المضادة للميكروبات الصعبة.مصدر الصورة: كريستوف بورغستيدت / Shutterstock.com

خلفية

لقد مر ما يقرب من أربعين عامًا على اكتشاف الكاربابينيمات. ومع ذلك، على الرغم من فعالية هذه المضادات الحيوية، لا تزال هناك حاجة ملحة لعوامل مضادة للميكروبات جديدة وفعالة يمكنها مكافحة الكائنات الحية الدقيقة المقاومة للمضادات الحيوية بشكل فعال.

أظهرت الببتيدات المضادة للميكروبات الموجودة بشكل طبيعي (AMP) آليات دفاع جوهرية ضد العديد من الأنواع. يُعزى نقص التطور السريري لـ AMPs إلى سميتها، ومحدودية نشاطها في الجسم الحي، ونقص النشاط الجهازي، وخصائص الحرائك الدوائية دون المستوى الأمثل.

واحدة حديثة زائد واحد تشير الدراسة إلى تطوير الببتيد الاصطناعي المضاد للبكتيريا (PLG0206)، المعروف سابقًا باسم WLBU2. PLG0206 المطور حديثًا عبارة عن ببتيد من الأحماض الأمينية يتكون من بقايا الفالين والأرجينين والتريبتوفان، مما يضمن أقصى قدر من الارتباط والتفاعل مع الغشاء البكتيري والحد الأدنى من السمية. أظهرت الأبحاث السابقة أن PLG0206 فعال ضد مجموعة واسعة من مسببات الأمراض، بما في ذلك أقوى الأغشية الحيوية لـ S. aureus وP. aeruginosa.

حول الدراسة

افترضت الدراسة الحالية أن PLG0206 قد يكون فعالاً ضد الالتهابات التي تسببها بكتيريا MDR. تم أيضًا تضمين جميع التقييمات قبل السريرية لـ PLG0206 وكذلك التقييمات المرتبطة بها في المختبر وفي الجسم الحي في الدراسة الحالية. يدعم هذا الدليل الادعاء بأن هذا المركب المضاد للميكروبات كان عاملًا نشطًا مضادًا للبكتيريا يمكنه التغلب على القيود المرتبطة بالمضادات الحيوية التجارية والتجريبية المتاحة.

تفقد معظم المضادات الحيوية التقليدية فعاليتها ضد الأغشية الحيوية البكتيرية مقارنة بالخلايا العوالق. مع أخذ هذا القيد في الاعتبار، استخدمت الدراسة الحالية مكتبة عزل سريرية كبيرة لمسببات الأمراض ESKAPEE لتحديد ما إذا كان PLG0206 يمتلك نشاطًا سريعًا ومبيدًا للجراثيم واسع النطاق ضد كل من مسببات الأمراض MDR إيجابية الجرام وسالبة الجرام في كل من مرحلتي نمو الأغشية الحيوية والعوالق.

الميزة الرئيسية لـ PLG0206 هي تصميمه العقلاني، الذي يسمح له بالتغلب على العديد من أوجه القصور المرتبطة بالمضادات الحيوية التقليدية وAMPs، بما في ذلك نقص النشاط المضاد للأغشية الحيوية ومقاومة مسببات الأمراض.

نتائج الدراسة

أظهرت التجارب التي أجريت على الجسم الحي باستخدام نماذج حيوانية مختلفة أن PLG0206 كان فعالاً ضد العدوى المقاومة للأدوية المتعددة. على سبيل المثال، أظهر نموذج حيواني كبير لعدوى المفصل المحيطي (PJI) فعالية PLG0206 في الحد من عدوى المكورات العنقودية الذهبية المستندة إلى الأغشية الحيوية. تم الحصول على نتائج مماثلة في نموذج فأر لعدوى المسالك البولية الإشريكية القولونية المسببة للأمراض (TUI) المعالجة بـ PLG0206.

أظهرت التجارب المبنية على النماذج الحيوانية أيضًا صورة سمية منخفضة للاستخدام الجهازي والمحلي لـ PLG0206. أكدت دراسة نموذجية حيوانية كبيرة أجريت على الأرانب من قبل PJI قدرة PLG0206 على الحفاظ على النشاط المرتبط بالأغشية الحيوية دون سمية واضحة. والجدير بالذكر أن جميع الحيوانات أظهرت زيادة في البقاء على قيد الحياة بعد علاج واحد باستخدام PLG0206 بعد الإصابة بالبكتيريا العنقودية الذهبية.

كشف نموذج فأر أن الإدارة المنهجية لـ PLG0206 يمكن أن تقلل بشكل أكثر فعالية الأحمال البكتيرية في كل من المثانة والكلى مقارنة بالتحكم بالمضادات الحيوية. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن PLG0206 آمن ويمكن تحمله جيدًا لدى الأشخاص الذين يتلقون الدواء عن طريق الوريد (IV). كشفت هذه الدراسة السريرية عن خصائص PK الخطية مع متوسط ​​نصف عمر نهائي يتراوح من 6.5 إلى 11.2 ساعة عند إعطاء جرعات وريدية واحدة تتراوح من 0.05 إلى 1 ملغم / كغم.

بالمقارنة مع البكتيريا إيجابية الجرام، فإن البكتيريا سالبة الجرام أكثر عرضة لتطوير مقاومة للمضادات الحيوية. في دراسات تردد الطفرة التلقائية (SMF)، أشارت قيم MIC المرتفعة لـ PLG0206 إلى أن مسببات الأمراض إيجابية الجرام لم تنتج طفرات عفوية؛ ومع ذلك، لم يكن هذا هو الحال بالنسبة لP. aeruginosa.

تم العثور على التركيز الأمثل لـ PLG0206 لتقليل مستعمرات P. aeruginosa بشكل فعال، وبالتالي تثبيط تطور الطفرات التلقائية. ولسوء الحظ، فإن عوامل العلاج الكيميائي المضادة للميكروبات المتاحة غير قادرة على القضاء على الأغشية الحيوية العنيدة. يبحث العلماء حاليًا في الآلية المرتبطة بمقاومة PLG0206 لبكتيريا P. aeruginosa.

الاستنتاجات

تم اكتشاف أن PLG0206 يتمتع بطيف واسع ونشاط مبيد للجراثيم سريع ضد ميكروبات ESKAPEE MDR. بالإضافة إلى ذلك، وجد أن هذا العامل المبيد للجراثيم فعال ضد كل من الأغشية الحيوية وأشكال نمو العوالق. دعم التقييم في المختبر وفي الجسم الحي لـ PLG0206 تطوره السريري وسلط الضوء على أهمية الببتيدات كعوامل علاجية.

مرجع:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815