Nyudviklede peptider kunne forhindre superbug-krisen

Nyudviklede peptider kunne forhindre superbug-krisen

Infektioner med multiresistente (MDR) organismer såsom Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE patogen), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. og Acinetobacter baumannii udgør en betydelig trussel mod folkesundheden for den globale befolkning. Der er dog i øjeblikket ingen tilgængelige lægemidler, der effektivt kan modstå MDR-organismer.

Studere: Det konstruerede peptid PLG0206 overvinder begrænsningerne ved en udfordrende antimikrobiel lægemiddelklasse.Billedkilde: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

baggrund

Næsten fyrre år er gået siden opdagelsen af ​​carbapenemer. Men på trods af effektiviteten af ​​disse antibiotika er der fortsat et presserende behov for nye og effektive antimikrobielle midler, som effektivt kan bekæmpe antibiotika-resistente mikroorganismer.

Naturligt forekommende antimikrobielle peptider (AMP) har vist iboende forsvarsmekanismer mod talrige arter. Manglen på klinisk udvikling af AMP'er er blevet tilskrevet deres toksicitet, begrænsede in vivo-aktivitet, mangel på systemisk aktivitet og suboptimale farmakokinetiske (PK) egenskaber.

En nylig Plus en Undersøgelse rapporterer udviklingen af ​​et syntetisk antibakterielt peptid (PLG0206), tidligere kendt som WLBU2. Det nyudviklede PLG0206 er et aminosyrepeptid sammensat af valin-, arginin- og tryptophanrester, hvilket sikrer maksimal binding og interaktion med bakteriemembranen og minimal toksicitet. Tidligere forskning har vist, at PLG0206 er effektiv mod en bred vifte af patogener, herunder den stærkeste S. aureus biofilm og P. aeruginosa.

Om studiet

Den aktuelle undersøgelse antog, at PLG0206 kan være effektiv mod infektioner forårsaget af MDR-bakterier. Alle prækliniske evalueringer af PLG0206 samt associerede in vitro- og in vivo-evalueringer var også inkluderet i den aktuelle undersøgelse. Disse beviser understøttede påstanden om, at denne antimikrobielle forbindelse var et aktivt antibakterielt middel, der kunne overvinde begrænsningerne forbundet med tilgængelige kommercielle og eksperimentelle antibiotika.

De fleste konventionelle antibiotika mister deres effektivitet mod bakterielle biofilm sammenlignet med planktonceller. Med denne begrænsning i tankerne brugte denne undersøgelse et stort klinisk isolatbibliotek af ESKAPEE-patogener til at bestemme, om PLG0206 besidder hurtig, bredspektret bakteriedræbende aktivitet mod både Gram-positive og Gram-negative MDR-patogener i både biofilm- og planktonvækststadierne.

Den største fordel ved PLG0206 er dets rationelle design, som gør det muligt at overvinde mange mangler forbundet med konventionelle antibiotika og AMP'er, herunder mangel på anti-biofilmaktivitet og patogenresistens.

Studieresultater

In vivo-forsøg under anvendelse af forskellige dyremodeller viste, at PLG0206 var effektiv mod MDR-infektioner. For eksempel viste en stor dyremodel af periprostetisk ledinfektion (PJI) effektiviteten af ​​PLG0206 til at reducere biofilm-baserede S. aureus-infektioner. Lignende resultater blev opnået i en musemodel af uropatogen E. coli urinvejsinfektion (TUI) behandlet med PLG0206.

Dyremodelbaserede forsøg viste også en lav toksisk profil for systemisk og lokal brug af PLG0206. En stor PJI-dyremodelundersøgelse i kaniner bekræftede PLG0206's evne til at opretholde biofilm-associeret aktivitet uden tilsyneladende toksicitet. Navnlig viste alle dyr øget overlevelse efter en enkelt behandling med PLG0206 efter S. aureus-infektion.

En musemodel afslørede, at systematisk administration af PLG0206 mere effektivt kunne reducere bakteriel belastning i både blære og nyrer sammenlignet med antibiotikakontrol. Derudover blev PLG0206 fundet at være sikkert og veltolereret hos personer, der fik lægemidlet intravenøst ​​(IV). Denne kliniske undersøgelse afslørede lineære farmakokinetiske karakteristika med en gennemsnitlig terminal halveringstid i området fra 6,5 ​​til 11,2 timer, når enkelte intravenøse doser fra 0,05 til 1 mg/kg blev administreret.

Sammenlignet med gram-positive bakterier er gram-negative bakterier mere tilbøjelige til at udvikle antibiotikaresistens. I undersøgelser med spontan mutationsfrekvens (SMF) indikerede forhøjede PLG0206 MIC-værdier, at Gram-positive patogener ikke producerede spontane mutanter; Dette var dog ikke tilfældet for P. aeruginosa.

En optimal koncentration af PLG0206 viste sig effektivt at reducere P. aeruginosa-kolonier og derved hæmme udviklingen af ​​spontane mutanter. Desværre er tilgængelige antimikrobielle kemoterapeutiske midler ikke i stand til at fjerne genstridige biofilm. Forskere forsker i øjeblikket i mekanismen forbundet med PLG0206-resistens over for P. aeruginosa.

Konklusioner

PLG0206 viste sig at have et bredt spektrum og hurtig bakteriedræbende aktivitet mod ESKAPEE MDR-mikrober. Derudover blev dette bakteriedræbende middel fundet at være effektivt mod både biofilm og planktoniske vækstformer. In vitro og in vivo evalueringen af ​​PLG0206 understøttede dens kliniske udvikling og fremhævede vigtigheden af ​​peptider som terapeutiske midler.

Reference:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815