Az újonnan kifejlesztett peptidek megakadályozhatják a szuperbaktérium-válságot

Az újonnan kifejlesztett peptidek megakadályozhatják a szuperbaktérium-válságot

Multidrug-rezisztens (MDR) mikroorganizmusok, például Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE kórokozó), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. és az Acinetobacter baumannii jelentős közegészségügyi fenyegetést jelentenek a világ lakosságára nézve. Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre olyan gyógyszerek, amelyek hatékonyan ellenállnának az MDR organizmusoknak.

Tanulmány: A módosított PLG0206 peptid legyőzi a kihívást jelentő antimikrobiális gyógyszerosztály korlátait.A kép forrása: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

háttér

Csaknem negyven év telt el a karbapenemek felfedezése óta. Azonban ezen antibiotikumok hatékonysága ellenére továbbra is sürgős szükség van új és hatékony antimikrobiális szerekre, amelyek hatékonyan képesek leküzdeni az antibiotikum-rezisztens mikroorganizmusokat.

A természetben előforduló antimikrobiális peptidek (AMP) számos faj ellen mutattak ki belső védekezési mechanizmust. Az AMP-k klinikai fejlesztésének hiánya toxicitásuknak, korlátozott in vivo aktivitásuknak, szisztémás aktivitásuk hiányának és szuboptimális farmakokinetikai (PK) tulajdonságaiknak tulajdonítható.

Egy friss Plusz egy A tanulmány egy szintetikus antibakteriális peptid (PLG0206), korábban WLBU2 néven ismert kifejlesztéséről számol be. Az újonnan kifejlesztett PLG0206 egy valin, arginin és triptofán maradékokból álló aminosav peptid, amely maximális kötődést és kölcsönhatást biztosít a bakteriális membránnal, valamint minimális toxicitást. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a PLG0206 hatékony a kórokozók széles köre ellen, beleértve a legerősebb S. aureus biofilmet és a P. aeruginosa-t.

A tanulmányról

A jelenlegi tanulmány azt feltételezte, hogy a PLG0206 hatékony lehet az MDR baktériumok által okozott fertőzések ellen. A PLG0206 összes preklinikai értékelése, valamint a kapcsolódó in vitro és in vivo értékelés szintén szerepelt a jelenlegi vizsgálatban. Ez a bizonyíték alátámasztotta azt az állítást, hogy ez az antimikrobiális vegyület olyan aktív antibakteriális szer, amely leküzdheti a kereskedelmi és kísérleti antibiotikumokkal kapcsolatos korlátokat.

A legtöbb hagyományos antibiotikum elveszíti hatékonyságát a bakteriális biofilmekkel szemben a plankton sejtekhez képest. Ezt a korlátozást szem előtt tartva a jelen tanulmány az ESKAPEE kórokozók nagy klinikai izolátumkönyvtárát használta fel annak meghatározására, hogy a PLG0206 rendelkezik-e gyors, széles spektrumú baktericid hatással mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív MDR kórokozókkal szemben mind a biofilm, mind a plankton növekedési szakaszában.

A PLG0206 fő előnye a racionális kialakítása, amely lehetővé teszi a hagyományos antibiotikumokkal és AMP-kkel kapcsolatos számos hiányosság leküzdését, beleértve a biofilm-ellenes aktivitás hiányát és a kórokozókkal szembeni rezisztenciát.

Tanulmányi eredmények

Különböző állatmodellekkel végzett in vivo kísérletek azt mutatták, hogy a PLG0206 hatékony az MDR fertőzésekkel szemben. Például a periprotetikus ízületi fertőzés (PJI) nagy állatmodellje kimutatta a PLG0206 hatékonyságát a biofilm alapú S. aureus fertőzések csökkentésében. Hasonló eredményeket kaptunk az uropatogén E. coli húgyúti fertőzés (TUI) PLG0206-tal kezelt egérmodelljében.

Az állatmodell-alapú kísérletek a PLG0206 szisztémás és lokális alkalmazásának alacsony toxikus profilját is kimutatták. Egy nyulakon végzett nagyméretű PJI állatmodell-vizsgálat megerősítette a PLG0206 azon képességét, hogy nyilvánvaló toxicitás nélkül fenntartja a biofilmhez kapcsolódó aktivitást. Figyelemre méltó, hogy minden állat megnövekedett túlélést mutatott egyetlen PLG0206-kezelést követően S. aureus fertőzést követően.

Egy egérmodell kimutatta, hogy a PLG0206 szisztematikus adagolása hatékonyabban csökkentheti mind a hólyagban, mind a vesében a bakteriális terhelést az antibiotikum-kontrollhoz képest. Ezenkívül a PLG0206 biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult azoknál az embereknél, akik intravénásan (IV) kapták a gyógyszert. Ez a klinikai vizsgálat lineáris farmakokinetikai jellemzőket tárt fel 6,5 és 11,2 óra közötti átlagos terminális felezési idővel 0,05 és 1 mg/kg közötti egyszeri intravénás dózisok beadásakor.

A Gram-pozitív baktériumokhoz képest a Gram-negatív baktériumokban nagyobb valószínűséggel alakul ki antibiotikum-rezisztencia. A spontán mutációs gyakoriság (SMF) vizsgálatokban az emelkedett PLG0206 MIC értékek azt jelezték, hogy a Gram-pozitív kórokozók nem termeltek spontán mutánsokat; A P. aeruginosa esetében azonban nem ez volt a helyzet.

Azt találták, hogy a PLG0206 optimális koncentrációja hatékonyan csökkenti a P. aeruginosa telepeket, ezáltal gátolja a spontán mutánsok kialakulását. Sajnos a rendelkezésre álló antimikrobiális kemoterápiás szerek nem képesek eltávolítani a makacs biofilmeket. A tudósok jelenleg a PLG0206 P. aeruginosa elleni rezisztenciájához kapcsolódó mechanizmust kutatják.

Következtetések

A PLG0206 széles spektrumú és gyors baktericid hatású az ESKAPEE MDR mikrobákkal szemben. Ezenkívül ez a baktericid szer hatékonynak bizonyult mind a biofilm, mind a plankton növekedési formák ellen. A PLG0206 in vitro és in vivo értékelése alátámasztotta klinikai fejlődését, és rávilágított a peptidek terápiás szerekként való fontosságára.

Referencia:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815