Stávající molekulární úrovně variance v haplotypech genu receptoru interferonu alfa-beta u orthopoxvirů

Stávající molekulární úrovně variance v haplotypech genu receptoru interferonu alfa-beta u orthopoxvirů

V nedávno zveřejněné studii bioRxiv * Výzkumníci provedli analýzu molekulární variance (AMOVA) u 59 haplotypů genu pro interferon (IFN)-alfa (α) /beta (β) receptor (IFNAR), počínaje virem opičích neštovic (MPX) (MPXV), virem velbloudích neštovic, virem buvolí, virem ektromelie, virem kravských neštovic, virem králičích neštovic virus variola (VARV) a virus vakcínie.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

pozadí

V průběhu času získaly orthopoxviry evoluční vlastnosti, aby se přizpůsobily a omezily imunologické reakce hostitele. Imunevazivní strategie používané viry by mohly ovlivnit vakcinaci proti neštovicím prostřednictvím mechanismů, které oslabují efektorové působení pro antivirovou inhibici a propůjčují imunoregulační vlastnosti.

O studiu

V této studii vědci provedli analýzu molekulárních variací pomocí 59 haplotypů genu IFNAR z databáze NCBI (National Biotechnology Information Center), aby zlepšili pochopení evolučních aspektů genu IFN a jeho pravděpodobného chování v MPX.

Haplotypy genů IFNAR MPXV, viru velbloudích neštovic, buvolího viru, viru kravských neštovic, viru králičích neštovic, viru ektromelie, VARV a viru vakcínie byly získány z databáze NCBI dne 6. srpna 2022. Virové sekvence byly analyzovány pomocí analýzy genetické struktury za účelem posouzení molekulární variability, haplotypické diverzity nekompatibilita, genetická vzdálenost, demografická a prostorová expanze, molekulární diverzita a čas evoluční divergence.

Pro odhad demografických parametrů frekvenčního spektra byly provedeny spektrální analytické testy (SFS) a byly provedeny simulační analýzy. Indexy molekulární diverzity byly vypočteny na základě sekvenčních rozdílů a theta odhady byly použity pro odhad homozygotnosti na základě rovnováhy mezi mutacemi a genetickým driftem.

K odhadu rozdílů haplotypů byly použity metody Jukes a Singer a k odhadu frekvencí haplotypů byly použity metody Kimura a Tamura. Metoda Tajima a Nei byla použita k vyhodnocení nukleotidových rozdílů v haplotypech a rychlosti přechodů, transverzí a inzerčních-delečních mutací. K výpočtu vzdáleností mezi operačními taxonomickými jednotkami (OTU) spárovaných matic vzdáleností haplotypů byl použit strom minimálního spanning network (MSN).

K rekonstrukci gametické fáze multilokálních genotypů bylo použito modelování maximální pravděpodobnosti a byly provedeny analýzy molekulární variance lokus po lokusu. Byly provedeny testy neutrality jako Ewens-Wattersonův test homozygotnosti, Ewens-Watterson-Slatkinův test, Tajima selektivní test neutrality a FS-FU selektivní test neutrality.

Výsledky

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok.

Stáhněte si kopii ještě dnes

Bylo detekováno osm odlišných skupin orthopoxvirů s variacemi a různým stupněm vzorování, přičemž virus kravských neštovic je obecně větší (s větším počtem inzerčních-delečních mutací). Testy Tajima a FS-FU ukázaly neshodu mezi odhady π a φ, což naznačuje, že u všech virů kromě viru kravských neštovic nedochází k žádné expanzi populace.

U pěti skupin (kravské neštovice, velbloudí neštovice, MPX, variola a vakcínie) byla pozorována vysoká genomová divergence v důsledku mutací a rozsáhlého vzorování, která mohla být způsobena mezigenerační ztrátou haplotypu, pravděpodobně spojenou s absencí toku genů. Úrovně strukturování odhalily nespojitý vzorec genetické divergence mezi studovanými skupinami, s přihlédnutím k potenciální existenci mnohočetných mutačních stavů, zejména u kravských neštovic.

Mutace genu IFNAR v pěti skupinách byly vysoce fixní (hodnota FST 76 %) na základě genetického driftu a zakládajícího efektu doprovázejícího chování intermediární ztráty haplotypu a/nebo šíření mezi generacemi viru. Hodnoty genetické vzdálenosti vykazovaly u studijních skupin kontinuální vzor vysoké divergence.

Rozdíly mezi 59 haplotypy se dále projevily ve vysokém počtu interhaplotypových variací a hierarchií ve všech složkách kovariance: inter- a intra-diferencemi na skupinové i individuální úrovni. AMOVA a analýza genetické vzdálenosti prokázaly významné výsledky pro testované virové skupiny se složkami variace mezi skupinami a v rámci skupiny 25 % a 8 procent, v daném pořadí, což ukazuje na vysokou evoluční divergenci mezi skupinami. Nebyly nalezeny žádné významné podobnosti pro dobu genetické evoluční divergence mezi všemi populacemi.

Theta odhady neukázaly konzistentní výsledky napříč metodami, což naznačuje, že mezi studovanými viry neexistuje konzervace IFNAR. Haplotypové polymorfismy odkazovaly na velké variace (tiché a rychlé mutace) a genetickou rozmanitost v proteinových produktech studovaných ortopoxvirů, což komplikovalo vývoj molekulárních cílů pro vývoj léčiv a vakcín. Výsledky naznačují, že gen IFNAR nemusí být účinný při potlačování virových infekcí.

Menší molekulární diverzita byla pozorována u viru ektromelie, viru králičích neštovic a viru buffalopox. Tau variace a analýzy nekompatibility ukázaly významné rozdíly, zejména mezi skupinami MPXV, viru kravských neštovic a viru velbloudích neštovic, na základě velikosti populace předků a nekonstantní míry mutací.

Závěr

Celkově výsledky studie ukázaly vysokou diverzitu haplotypů se zvýšenými inzerčně-delečními mutacemi, transverzemi a přechody pro pět skupin virů s marginální expanzí virových populací. Odhadci poukázali na nedostatek konzervace genu IFNAR (a jeho proteinového produktu) mezi viry, což podporuje použití terapií založených na neutralizačních protilátkách a vývoj nových léků, které by mohly fungovat jako účinná adjuvans pro gen IFNAR.

*Důležitá POZNÁMKA

bioRxiv publikuje předběžné vědecké zprávy, které nebyly recenzovány, a proto by neměly být považovány za průkazné, řídit klinickou praxi/zdravotní chování, ani by se s nimi nemělo zacházet jako s ověřenými informacemi.

Odkaz:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.