De eksisterende molekylære niveauer af varians i haplotyper af interferon alfa-beta-receptorgenet i orthopoxvirus

De eksisterende molekylære niveauer af varians i haplotyper af interferon alfa-beta-receptorgenet i orthopoxvirus

I en nyligt offentliggjort undersøgelse bioRxiv * Forskere udførte en analyse af molekylær varians (AMOVA) i 59 haplotyper af interferon (IFN)-alfa (α)/beta (β) receptor (IFNAR) genet, startende fra abekopper (MPX) virus (MPXV), kamekoppevirus, bøffelvirus, Ectromeliavirus, kokoppervirus, virus. variolavirus (VARV) og vacciniavirus.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

baggrund

Over tid har orthopoxvirus erhvervet evolutionære egenskaber til at tilpasse og begrænse værtens immunologiske responser. Immunevasive strategier brugt af vira kan påvirke koppevaccinationer gennem mekanismer, der svækker effektorhandlinger for antiviral hæmning og giver immunregulerende egenskaber.

Om at studere

I denne undersøgelse udførte forskere en molekylær variansanalyse ved hjælp af 59 haplotyper af IFNAR-genet fra NCBI-databasen (National Biotechnology Information Center) for at forbedre forståelsen af ​​de evolutionære aspekter af IFN-genet og dets sandsynlige adfærd i MPX.

Haplotyper af IFNAR-generne af MPXV, kamekoppevirus, bøffelvirus, kokoppevirus, kaninkoppevirus, ectromeliavirus, VARV og vacciniavirus blev hentet fra NCBI-databasen den 6. august 2022. Virale sekvenser blev analyseret ved hjælp af genetisk strukturanalyse for at vurdere molekylær misforholdsvarians, haplotypevarians, inkompatibilitet, genetisk afstand, demografisk og rumlig ekspansion, molekylær diversitet og evolutionær divergenstid.

Spektrumanalytiske tests (SFS) blev udført for at estimere de demografiske parametre for frekvensspektret, og der blev udført simuleringsanalyser. Molekylær diversitetsindekser blev beregnet baseret på sekvensforskelle, og theta-estimatorer blev brugt til homozygositetsestimering baseret på balancen mellem mutationer og genetisk drift.

Jukes og Singer metoderne blev brugt til at estimere haplotype forskelle, og Kimura og Tamura metoderne blev brugt til at estimere haplotype frekvenser. Tajima- og Nei-metoden blev brugt til at evaluere nukleotidforskelle i haplotyper og hastighederne for overgange, transversioner og insertions-deletionsmutationer. Et minimumspændende netværk (MSN) træ blev brugt til at beregne afstande mellem de operationelle taksonomiske enheder (OTU'er) af parrede haplotypeafstandsmatricer.

Maksimal sandsynlighedsmodellering blev brugt til at rekonstruere den gametiske fase af multilokale genotyper, og locus-by-locus molekylære variansanalyser blev udført. Neutralitetstest såsom Ewens-Watterson homozygositetstest, Ewens-Watterson-Slatkin test, Tajima selektiv neutralitetstest og FS-FU selektiv neutralitetstest blev udført.

Resultater

Genetik og genomik e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år.

Download en kopi i dag

Otte distinkte grupper af ortopoksvira er blevet påvist med variationer og varierende grader af mønsterdannelse, hvor kokoppevirus generelt er større (med flere insertions-deletion-mutationer). Tajima- og FS-FU-testene viste uenighed mellem π- og φ-estimaterne, hvilket tyder på, at der ikke sker nogen populationsudvidelse for alle vira undtagen kokoppevirus.

Høj genomisk divergens på grund af mutationer og omfattende mønsterdannelse blev observeret i fem grupper (kokopper, kamepoks, MPX, variola og vaccinia), hvilket kunne skyldes mellemliggende haplotypetab mellem generationer, sandsynligvis forbundet med fraværet af genflow. Niveauerne af strukturering afslørede et diskontinuerligt mønster af genetisk divergens mellem de undersøgte grupper under hensyntagen til den potentielle eksistens af flere mutationstilstande, især i kokopper.

IFNAR-genmutationer i de fem grupper var meget fikserede (FST-værdi 76%) baseret på den genetiske drift og den grundlæggende effekt, der ledsager adfærden af ​​mellemliggende haplotypetab og/eller spredning mellem virusgenerationer. De genetiske afstandsværdier viste et kontinuerligt højt divergensmønster for undersøgelsesgrupperne.

Desuden blev forskellene mellem 59 haplotyper afspejlet i det høje antal inter-haplotype variationer og hierarkier i alle komponenter af kovarians: ved inter- og intra-forskelle på gruppe- og individuelle niveauer. AMOVA og genetisk afstandsanalyse viste signifikante resultater for de testede virusgrupper med variationskomponenter mellem grupper og inden for gruppe på henholdsvis 25 % og otte procent, hvilket indikerer høj evolutionær divergens mellem grupperne. Ingen signifikante ligheder blev fundet for genetisk evolutionær divergenstid mellem alle populationer.

Theta-estimatorer viste ikke konsistente resultater på tværs af metoder, hvilket tyder på, at der ikke er nogen IFNAR-bevarelse blandt de undersøgte vira. Haplotype polymorfier refererede til store variationer (tavse og hurtige mutationer) og genetisk diversitet i proteinprodukterne fra de undersøgte orthopoxvira, hvilket komplicerede udviklingen af ​​molekylære mål for lægemiddel- og vaccineudvikling. Resultaterne antydede, at IFNAR-genet muligvis ikke er effektivt til at undertrykke virusinfektioner.

Mindre molekylære diversiteter blev observeret for ectromelia-virus, kaninkoppevirus og buffalopox-virus. Tau-variationer og inkompatibilitetsanalyser viste signifikante forskelle, især mellem MPXV-, kokoppevirus- og kamepoksvirusgrupperne, baseret på forfædres populationsstørrelse og ikke-konstante mutationsrater.

Konklusion

Samlet set viste undersøgelsesresultaterne høj haplotypediversitet med øgede insertions-deletionsmutationer, transversioner og overgange for fem virusgrupper med marginal udvidelse af viruspopulationer. Estimatorerne pegede på en mangel på bevarelse af IFNAR-genet (og dets proteinprodukt) blandt vira, hvilket understøttede brugen af ​​neutraliserende antistofbaserede terapier og udvikling af nye lægemidler, der kunne fungere som effektive adjuvanser for IFNAR-genet.

*Vigtig BEMÆRK

bioRxiv udgiver foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er blevet peer-reviewet og derfor ikke bør betragtes som afgørende, vejlede klinisk praksis/sundhedsadfærd eller behandles som etableret information.

Reference:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.