Olemasolevad molekulaarsed variatsioonitasemed interferooni alfa-beeta retseptori geeni haplotüüpides ortopoksviirustes

Olemasolevad molekulaarsed variatsioonitasemed interferooni alfa-beeta retseptori geeni haplotüüpides ortopoksviirustes

Hiljuti avaldatud uuringus bioRxiv * Teadlased viisid läbi molekulaarse dispersiooni (AMOVA) analüüsi interferooni (IFN)-alfa (α) / beeta (β) retseptori (IFNAR) geeni 59 haplotüübis, alustades ahvirõugete (MPX) viirusest (MPXV), kaamerrõugeviirusest, pühvliviirusest, Ectromelia viirusest, küüliku rõugeviirusest, variola viirus (VARV) ja vaktsiiniaviirus.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

taustal

Aja jooksul on ortopoksviirused omandanud evolutsioonilised omadused peremeesorganismi immunoloogiliste reaktsioonide kohanemiseks ja piiramiseks. Viiruste poolt kasutatavad immuunvassiivsed strateegiad võivad mõjutada rõugete vaktsineerimist mehhanismide kaudu, mis nõrgendavad viirusevastase inhibeerimise efektortoimeid ja annavad immunoregulatoorseid omadusi.

Õppimisest

Käesolevas uuringus viisid teadlased läbi molekulaarse dispersioonianalüüsi, kasutades NCBI (National Biotechnology Information Center) andmebaasist pärit IFNAR geeni 59 haplotüüpi, et parandada arusaamist IFN geeni evolutsioonilistest aspektidest ja selle tõenäolisest käitumisest MPX-is.

MPXV, kaambelõugeviiruse, pühvliviiruse, lehmarõugeviiruse, küülikurõugeviiruse, ektromeeliaviiruse, VARV ja vaktsiiniaviiruse IFNAR geenide haplotüübid leiti NCBI andmebaasist 6. augustil 2022. Viiruse järjestusi analüüsiti geneetilise struktuuri analüüsi abil, et hinnata molekulaarset ebaühtlast varieeruvust, kokkusobimatus, geneetiline kaugus, demograafiline ja ruumiline laienemine, molekulaarne mitmekesisus ja evolutsioonilise lahknemise aeg.

Sagedusspektri demograafiliste parameetrite hindamiseks viidi läbi spektri analüütilised testid (SFS) ja simulatsioonianalüüsid. Molekulaarse mitmekesisuse indeksid arvutati järjestuste erinevuste põhjal ning mutatsioonide ja geneetilise triivi vahelise tasakaalu alusel homosügootsuse hindamiseks kasutati teeta hinnanguid.

Haplotüübi erinevuste hindamiseks kasutati Jukesi ja Singeri meetodeid ning haplotüübi sageduste hindamiseks Kimura ja Tamura meetodeid. Tajima ja Nei meetodit kasutati nukleotiidide erinevuste hindamiseks haplotüüpides ning üleminekute, transversioonide ja insertsiooni-deletsiooni mutatsioonide kiirustes. Paaritud haplotüübi kaugusmaatriksite operatiivsete taksonoomiliste ühikute (OTU) vaheliste kauguste arvutamiseks kasutati minimaalset hõlmavat võrgu (MSN) puud.

Multilokaalsete genotüüpide gameetilise faasi rekonstrueerimiseks kasutati maksimaalse tõenäosuse modelleerimist ja teostati lookuse-lookuse molekulaarsed dispersioonanalüüsid. Viidi läbi neutraalsuse testid nagu Ewens-Wattersoni homosügootsuse test, Ewens-Watterson-Slatkini test, Tajima selektiivne neutraalsuse test ja FS-FU selektiivne neutraalsuse test.

Tulemused

Geneetika ja genoomika e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine.

Laadige koopia alla juba täna

On tuvastatud kaheksa erinevat ortopoksviiruste rühma, millel on variatsioonid ja erineva mustriga muster, kusjuures lehmarõugeviirus on üldiselt suurem (rohkem sisestus-deletsioonmutatsioone). Tajima ja FS-FU testid näitasid π ja φ hinnangute lahknevust, mis viitab sellele, et populatsiooni laienemist ei toimu kõigi viiruste puhul, välja arvatud lehmarõuge viirus.

Viies rühmas (lehmarõuged, kaambelõuged, MPX, variola ja vaktsiinia) täheldati mutatsioonidest ja ulatuslikust mustrist tingitud suurt genoomilist lahknemist, mis võis olla tingitud vahepealsest haplotüübi kadumisest põlvkondade vahel, mis on tõenäoliselt seotud geenivoo puudumisega. Struktureerimise tasemed näitasid uuritud rühmade vahel katkendlikku geneetilise lahknemise mustrit, võttes arvesse mitmete mutatsiooniseisundite võimalikku olemasolu, eriti lehmarõugete puhul.

IFNAR-i geenimutatsioonid viies rühmas olid tugevalt fikseeritud (FST väärtus 76%), mis põhinevad geneetilisel triivil ja alusmõjul, mis kaasnes vahepealse haplotüübi kadumise ja / või viiruse põlvkondadevahelise leviku käitumisega. Geneetilise kauguse väärtused näitasid uuringurühmade jaoks pidevat suurt erinevust.

Veelgi enam, erinevused 59 haplotüübi vahel kajastusid haplotüüpidevaheliste variatsioonide ja hierarhiate suures arvus kõigis kovariatsioonikomponentides: inter- ja siseerinevustes rühma ja üksikisiku tasandil. AMOVA ja geneetilise kauguse analüüs näitasid testitud viirusrühmade jaoks olulisi tulemusi, mille rühmadevahelise ja rühmasisese variatsioonikomponendid olid vastavalt 25% ja kaheksa protsenti, mis näitab rühmade suurt evolutsioonilist erinevust. Kõigi populatsioonide geneetilise evolutsioonilise lahknemise aja osas olulisi sarnasusi ei leitud.

Teeta hindajad ei näidanud meetodite lõikes järjekindlaid tulemusi, mis viitab sellele, et uuritud viiruste hulgas ei ole IFNAR-i säilimist. Haplotüübi polümorfismid viitasid uuritud ortopoksviiruste valguproduktide suurtele variatsioonidele (vaiksed ja kiired mutatsioonid) ja geneetilisele mitmekesisusele, mis raskendas ravimite ja vaktsiinide väljatöötamiseks vajalike molekulaarsete sihtmärkide väljatöötamist. Tulemused näitasid, et IFNAR-i geen ei pruugi viirusnakkuste allasurumisel olla efektiivne.

Ektromeeliaviiruse, küülikurõugeviiruse ja pühvliviiruse puhul täheldati vähem molekulaarseid erinevusi. Tau variatsioonid ja kokkusobimatuse analüüsid näitasid olulisi erinevusi, eriti MPXV, lehmarõuge viiruse ja kaambelõuge viiruse rühmade vahel, mis põhinevad esivanemate populatsiooni suurusel ja mittekonstantsetel mutatsioonimääradel.

Järeldus

Üldiselt näitasid uuringutulemused suurt haplotüüpide mitmekesisust koos suurenenud insertsiooni-deletsiooni mutatsioonide, transversioonide ja üleminekutega viie viiruserühma puhul koos viirusepopulatsioonide marginaalse laienemisega. Hindajad osutasid IFNAR-i geeni (ja selle valguprodukti) säilivuse puudumisele viiruste seas, mis toetab neutraliseerivate antikehadepõhiste ravimeetodite kasutamist ja uudsete ravimite väljatöötamist, mis võiksid toimida IFNAR-i geeni tõhusate adjuvantidena.

*Oluline MÄRKUS

bioRxiv avaldab esialgseid teaduslikke aruandeid, mida ei ole eelretsenseeritud ja seetõttu ei tohiks neid pidada veenvateks, juhinduda kliinilisest praktikast/tervisekäitumisest ega käsitleda väljakujunenud teabena.

Viide:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.