A meglévő molekuláris varianciaszintek az interferon alfa-béta receptor gén haplotípusaiban orthopoxvírusokban

A meglévő molekuláris varianciaszintek az interferon alfa-béta receptor gén haplotípusaiban orthopoxvírusokban

Egy nemrég megjelent tanulmányban bioRxiv * A kutatók a molekuláris variancia (AMOVA) elemzését végezték el az interferon (IFN)-alfa (α) /béta (β) receptor (IFNAR) gén 59 haplotípusában, a majomhimlő (MPX) vírusból (MPXV), a tevehimlő vírusból, a bivalyhimlő vírusból, az Ectromelia variola vírusból, a nyúlhimlő vírusból, a nyúlhimlő vírusból kiindulva. vírus (VARV) és vaccinia vírus.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

háttér

Idővel az orthopoxvírusok evolúciós tulajdonságokra tettek szert, hogy alkalmazkodjanak és korlátozzák a gazdaszervezet immunológiai válaszait. A vírusok által alkalmazott immunevazív stratégiák olyan mechanizmusokon keresztül befolyásolhatják a himlőoltásokat, amelyek gyengítik az antivirális gátlás effektor hatásait, és immunszabályozó tulajdonságokat biztosítanak.

A tanulásról

A jelen tanulmányban a kutatók molekuláris varianciaanalízist végeztek az IFNAR gén 59 haplotípusának felhasználásával az NCBI (Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ) adatbázisból, hogy jobban megértsék az IFN gén evolúciós vonatkozásait és valószínű viselkedését az MPX-ben.

Az MPXV, tevehimlő vírus, bivalyvírus, tehénhimlő vírus, nyúlhimlő vírus, ectromelia vírus, VARV és vaccinia vírus IFNAR génjeinek haplotípusait 2022. augusztus 6-án nyertük ki az NCBI adatbázisból. inkompatibilitás, genetikai távolság, demográfiai és térbeli terjeszkedés, molekuláris diverzitás és evolúciós divergencia ideje.

A frekvenciaspektrum demográfiai paramétereinek becslésére Spectrum Analytic Test (SFS) és szimulációs elemzéseket végeztünk. A molekuláris diverzitási indexeket a szekvencia-különbségek alapján számítottuk ki, a homozigóta becsléshez théta becslést használtunk a mutációk és a genetikai sodródás közötti egyensúly alapján.

A haplotípus különbségek becslésére a Jukes és Singer módszert, a haplotípus gyakoriságok becslésére a Kimura és Tamura módszereket alkalmaztuk. A Tajima és Nei módszert használták a haplotípusok nukleotid-különbségeinek, valamint az átmenetek, transzverziók és inszerciós-deléciós mutációk sebességének értékelésére. A párosított haplotípus távolságmátrixok operatív taxonómiai egységei (OTU-k) közötti távolságok kiszámításához egy minimális feszítőhálózat (MSN) fát használtunk.

Maximális valószínűségi modellezést alkalmaztunk a multilokális genotípusok gametikus fázisának rekonstruálására, és lókuszról lókuszra molekuláris varianciaanalízist végeztünk. Semlegességi teszteket, például Ewens-Watterson homozigóta tesztet, Ewens-Watterson-Slatkin tesztet, Tajima szelektív semlegességi tesztet és FS-FU szelektív semlegességi tesztet végeztek.

Eredmények

Genetika és genomika e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről.

Töltse le a másolatot még ma

Az orthopoxvírusok nyolc különböző csoportját mutatták ki változatos és eltérő fokú mintázattal, a tehénhimlővírus általában nagyobb (több inszerciós-deléciós mutációval). A Tajima és FS-FU tesztek ellentmondást mutattak a π és φ becslések között, ami arra utal, hogy a tehénhimlő víruson kívül egyetlen vírus esetében sem történik populáció-növekedés.

Öt csoportban (tehénhimlő, tevehimlő, MPX, variola és vaccinia) a mutációk és a kiterjedt mintázat miatti nagy genomi divergenciát figyeltek meg, ami a nemzedékek közötti köztes haplotípus-vesztés következménye lehet, valószínűleg a génáramlás hiányával összefüggésben. A strukturáltság szintjei a vizsgált csoportok közötti genetikai eltérés nem folytonos mintázatát mutatták ki, figyelembe véve a többszörös mutációs állapotok lehetséges létezését, különösen a tehénhimlőben.

Az IFNAR génmutációk az öt csoportban erősen rögzítettek voltak (FST érték 76%) a köztes haplotípus-vesztés és/vagy a vírusgenerációk közötti terjedés viselkedését kísérő genetikai sodródás és alapozó hatás alapján. A genetikai távolságértékek folyamatos nagy eltérési mintát mutattak a vizsgált csoportoknál.

Továbbá, az 59 haplotípus közötti különbségek megmutatkoztak a haplotípusok közötti variációk és hierarchiák nagy számában a kovariancia minden komponensében: a csoport- és az egyén szintű inter- és intra-különbségekben. Az AMOVA és a genetikai távolság analízis szignifikáns eredményeket mutatott a vizsgált víruscsoportok esetében, a csoportok közötti és a csoporton belüli variációs komponensek 25%-os, illetve 8%-os, ami a csoportok közötti nagy evolúciós eltérésre utal. Nem találtak szignifikáns hasonlóságot a genetikai evolúciós eltérések idejében az összes populáció között.

A théta becslések nem mutattak konzisztens eredményeket a módszerek között, ami arra utal, hogy a vizsgált vírusok között nincs IFNAR konzerváció. A haplotípus polimorfizmusok a vizsgált orthopoxvírusok fehérjetermékeinek nagy variációira (csendes és gyors mutációk) és genetikai diverzitásra utaltak, ami megnehezítette a gyógyszer- és vakcinafejlesztés molekuláris célpontjainak kialakítását. Az eredmények arra utaltak, hogy az IFNAR gén nem biztos, hogy hatékonyan gátolja a vírusfertőzéseket.

Kisebb molekuláris diverzitást figyeltek meg az ectromelia vírus, a nyúlhimlő vírus és a buffalopox vírus esetében. A Tau variációk és inkompatibilitási elemzések jelentős különbségeket mutattak ki, különösen az MPXV, a tehénhimlő vírus és a tevehimlő vírus csoportjai között, az ősi populáció mérete és a nem állandó mutációs ráta alapján.

Következtetés

Összességében a vizsgálati eredmények nagy haplotípus-diverzitást mutattak, megnövekedett inszerciós-deléciós mutációkkal, transzverziókkal és átmenetekkel öt víruscsoport esetében, a víruspopulációk marginális bővülésével. A becslések rámutattak az IFNAR gén (és fehérjeterméke) vírusok közötti konzerválásának hiányára, ami alátámasztja a semlegesítő antitest-alapú terápiák alkalmazását és olyan új gyógyszerek kifejlesztését, amelyek hatékony adjuvánsként működhetnek az IFNAR génben.

*Fontos MEGJEGYZÉS

A bioRxiv olyan előzetes tudományos jelentéseket tesz közzé, amelyeket nem vizsgáltak át, és ezért nem tekinthetők meggyőzőnek, nem irányadóak a klinikai gyakorlatra/egészségügyi magatartásra, és nem kezelhetők megalapozott információként.

Referencia:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.