De eksisterende molekylære nivåene av varians i haplotyper av interferon alfa-beta-reseptorgenet i ortopoksvirus

De eksisterende molekylære nivåene av varians i haplotyper av interferon alfa-beta-reseptorgenet i ortopoksvirus

I en nylig publisert studie bioRxiv * Forskere utførte en analyse av molekylær varians (AMOVA) i 59 haplotyper av interferon (IFN)-alfa (α) /beta (β) reseptor (IFNAR) genet, med utgangspunkt i apekopper (MPX) virus (MPXV), kamkoppevirus, bøffelvirus, ektromeliavirus, kukoppervirus, virus. variolavirus (VARV) og vacciniavirus.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

bakgrunn

Over tid har ortopoksvirus ervervet evolusjonære egenskaper for å tilpasse og begrense vertens immunologiske responser. Immunevasive strategier brukt av virus kan påvirke koppevaksinasjoner gjennom mekanismer som svekker effektorhandlinger for antiviral hemming og gir immunregulerende egenskaper.

Om å studere

I denne studien utførte forskere en molekylær variansanalyse ved å bruke 59 haplotyper av IFNAR-genet fra NCBI (National Biotechnology Information Center)-databasen for å forbedre forståelsen av de evolusjonære aspektene ved IFN-genet og dets sannsynlige oppførsel i MPX.

Haplotyper av IFNAR-genene til MPXV, kamkoppevirus, bøffelvirus, kukoppevirus, kaninkoppevirus, ectromeliavirus, VARV og vacciniavirus ble hentet fra NCBI-databasen 6. august 2022. Virale sekvenser ble analysert ved bruk av genetisk strukturanalyse for å vurdere molekylær mismatch-varians,, inkompatibilitet, genetisk avstand, demografisk og romlig ekspansjon, molekylært mangfold og evolusjonær divergenstid.

Spektrumanalytiske tester (SFS) ble utført for å estimere de demografiske parametrene til frekvensspekteret og simuleringsanalyser ble utført. Molekylær diversitetsindekser ble beregnet basert på sekvensforskjeller, og thetaestimatorer ble brukt for homozygositetsestimering basert på balansen mellom mutasjoner og genetisk drift.

Jukes- og Singer-metodene ble brukt til å estimere haplotypeforskjeller, og Kimura- og Tamura-metodene ble brukt til å estimere haplotypefrekvenser. Tajima og Nei-metoden ble brukt til å evaluere nukleotidforskjeller i haplotyper og hastigheten på overganger, transversjoner og insersjons-delesjonsmutasjoner. Et minimum overspennende nettverk (MSN) tre ble brukt for å beregne avstander mellom de operasjonelle taksonomiske enhetene (OTUs) av parede haplotype avstandsmatriser.

Maksimal sannsynlighetsmodellering ble brukt for å rekonstruere den gametiske fasen til multilokale genotyper, og locus-by-locus molekylære variansanalyser ble utført. Nøytralitetstester som Ewens-Watterson homozygositetstest, Ewens-Watterson-Slatkin test, Tajima selektiv nøytralitetstest og FS-FU selektiv nøytralitetstest ble utført.

Resultater

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året.

Last ned en kopi i dag

Åtte distinkte grupper av ortopoksvirus har blitt påvist med variasjoner og varierende grad av mønster, med kukoppevirus generelt som er større (med flere insersjonsslettingsmutasjoner). Tajima- og FS-FU-testene viste uenighet mellom π- og φ-estimatene, noe som tyder på at ingen populasjonsutvidelse skjer for alle virus unntatt kukoppevirus.

Høy genomisk divergens på grunn av mutasjoner og omfattende mønsterdannelse ble observert i fem grupper (kukopper, kamkopper, MPX, variola og vaccinia), noe som kan skyldes mellomliggende haplotypetap mellom generasjoner, sannsynligvis assosiert med fravær av genstrøm. Nivåene av strukturering avslørte et diskontinuerlig mønster av genetisk divergens mellom de studerte gruppene, tatt i betraktning den potensielle eksistensen av flere mutasjonstilstander, spesielt i kukopper.

IFNAR-genmutasjoner i de fem gruppene var svært fikserte (FST-verdi 76%) basert på den genetiske driften og den grunnleggende effekten som fulgte med oppførselen til mellomliggende haplotypetap og/eller spredning mellom virusgenerasjoner. De genetiske avstandsverdiene viste et kontinuerlig høyt divergensmønster for studiegruppene.

Videre ble forskjellene mellom 59 haplotyper reflektert i det høye antallet inter-haplotype-variasjoner og hierarkier i alle komponenter av kovarians: av inter- og intra-forskjellene på gruppe- og individuelle nivåer. AMOVA og genetisk avstandsanalyse viste signifikante resultater for de testede virusgruppene med variasjonskomponenter mellom grupper og innenfor gruppe på henholdsvis 25 % og åtte prosent, noe som indikerer høy evolusjonær divergens mellom gruppene. Ingen signifikante likheter ble funnet for genetisk evolusjonær divergenstid mellom alle populasjoner.

Theta-estimatorer viste ikke konsistente resultater på tvers av metoder, noe som tyder på at det ikke er noen IFNAR-konservering blant virusene som ble studert. Haplotype polymorfismer refererte til store variasjoner (stille og raske mutasjoner) og genetisk mangfold i proteinproduktene til de studerte ortopoksvirusene, noe som kompliserte utviklingen av molekylære mål for utvikling av legemidler og vaksine. Resultatene antydet at IFNAR-genet kanskje ikke er effektivt for å undertrykke virusinfeksjoner.

Mindre molekylære diversiteter ble observert for ectromelia-virus, kaninkoppevirus og bøffelvirus. Tau-variasjoner og inkompatibilitetsanalyser viste signifikante forskjeller, spesielt mellom MPXV-, cowpox-virus- og kamkoppevirusgruppene, basert på forfedres populasjonsstørrelse og ikke-konstante mutasjonshastigheter.

Konklusjon

Samlet sett viste studieresultatene høy haplotypediversitet med økte insersjon-delesjonsmutasjoner, transversjoner og overganger for fem virusgrupper med marginal utvidelse av viruspopulasjoner. Estimatorene pekte på mangel på bevaring av IFNAR-genet (og dets proteinprodukt) blant virus, som underbygger bruken av nøytraliserende antistoffbaserte terapier og utviklet nye medisiner som kan fungere som effektive hjelpestoffer for IFNAR-genet.

*Viktig MERK

bioRxiv publiserer foreløpige vitenskapelige rapporter som ikke har blitt fagfellevurdert og som derfor ikke bør betraktes som avgjørende, veilede klinisk praksis/helseatferd eller behandles som etablert informasjon.

Referanse:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.