Istniejące poziomy molekularnej wariancji haplotypów genu receptora interferonu alfa-beta u ortopokswirusów

Istniejące poziomy molekularnej wariancji haplotypów genu receptora interferonu alfa-beta u ortopokswirusów

W niedawno opublikowanym badaniu bioRxiv * Naukowcy przeprowadzili analizę wariancji molekularnej (AMOVA) w 59 haplotypach genu receptora interferonu (IFN)-alfa (α) /beta (β) (IFNAR), począwszy od wirusa ospy małpiej (MPX) (MPXV), wirusa ospy wielbłądziej, wirusa bawolego, wirusa ekromelii, wirusa ospy krowiej, wirusa ospy królika, wirus ospy wietrznej (VARV) i wirus krowianki.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

tło

Z biegiem czasu ortopokswirusy nabyły właściwości ewolucyjne umożliwiające dostosowywanie i ograniczanie odpowiedzi immunologicznych gospodarza. Strategie immunologiczne stosowane przez wirusy mogą wpływać na szczepienia przeciwko ospie prawdziwej poprzez mechanizmy osłabiające działanie efektorowe w zakresie hamowania przeciwwirusowego i nadające właściwości immunoregulacyjne.

O studiowaniu

W niniejszym badaniu naukowcy przeprowadzili analizę wariancji molekularnej przy użyciu 59 haplotypów genu IFNAR z bazy danych NCBI (National Biotechnology Information Center), aby lepiej zrozumieć ewolucyjne aspekty genu IFN i jego prawdopodobne zachowanie w MPX.

Haplotypy genów IFNAR MPXV, wirusa ospy wielbłądziej, wirusa ospy bawolej, wirusa ospy krowiej, wirusa ospy królików, wirusa ectromelii, VARV i wirusa krowianki pobrano z bazy danych NCBI 6 sierpnia 2022 r. Sekwencje wirusów analizowano za pomocą analizy struktury genetycznej w celu oceny wariancji molekularnej, różnorodności haplotypowej i niedopasowania genetycznego, niezgodność, dystans genetyczny, ekspansja demograficzna i przestrzenna, różnorodność molekularna i czas dywergencji ewolucyjnej.

Przeprowadzono badania analizy widma (SFS) w celu oszacowania parametrów demograficznych widma częstotliwości oraz przeprowadzono analizy symulacyjne. Wskaźniki różnorodności molekularnej obliczono na podstawie różnic sekwencji, a estymatory theta wykorzystano do oszacowania homozygotyczności w oparciu o równowagę między mutacjami a dryfem genetycznym.

Do oszacowania różnic haplotypów wykorzystano metody Jukesa i Singera, a do oszacowania częstości haplotypów metody Kimury i Tamury. Do oceny różnic nukleotydowych w haplotypach oraz szybkości przejść, transwersji i mutacji insercyjnych i delecyjnych zastosowano metodę Tajima i Nei. Do obliczenia odległości pomiędzy operacyjnymi jednostkami taksonomicznym (OTU) sparowanych macierzy odległości haplotypów wykorzystano drzewo minimalnej sieci rozpinającej (MSN).

Do rekonstrukcji fazy gametycznej genotypów wielolokalnych wykorzystano model maksymalnego prawdopodobieństwa i przeprowadzono analizy wariancji molekularnej locus po locus. Wykonano testy neutralności takie jak test homozygotyczności Ewensa-Wattersona, test Ewensa-Wattersona-Slatkina, test selektywnej neutralności Tajima i test selektywnej neutralności FS-FU.

Wyniki

E-book Genetyka i genomika

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku.

Pobierz kopię już dziś

Wykryto osiem odrębnych grup ortopokswirusów z odmianami i różnym stopniem wzorca, przy czym wirus ospy krowiej jest na ogół większy (z większą liczbą mutacji insercyjnych i delecyjnych). Testy Tajima i FS-FU wykazały rozbieżność między szacunkami π i φ, co sugeruje, że w przypadku wszystkich wirusów z wyjątkiem wirusa ospy krowiej nie następuje ekspansja populacji.

W pięciu grupach (ospa krowia, ospa wielbłądzia, MPX, ospa wietrzna i krowianka) zaobserwowano wysoką rozbieżność genomową spowodowaną mutacjami i rozległym wzorcem, co może wynikać z pośredniej utraty haplotypów między pokoleniami, prawdopodobnie związanej z brakiem przepływu genów. Poziomy struktury ujawniły nieciągły wzór dywergencji genetycznej pomiędzy badanymi grupami, biorąc pod uwagę potencjalne istnienie wielu stanów mutacyjnych, szczególnie w przypadku ospy krowiej.

Mutacje genu IFNAR w pięciu grupach były silnie utrwalone (wartość FST 76%) w oparciu o dryf genetyczny i efekt założycielski towarzyszący zachowaniu pośredniej utraty haplotypu i/lub rozprzestrzeniania się między pokoleniami wirusa. Wartości odległości genetycznej wykazały ciągły wzór dużej rozbieżności dla badanych grup.

Co więcej, różnice między 59 haplotypami znalazły odzwierciedlenie w dużej liczbie odmian i hierarchii między haplotypami we wszystkich składnikach kowariancji: przez różnice między- i wewnątrz-różnicowe na poziomie grupowym i indywidualnym. Analiza AMOVA i analiza odległości genetycznej wykazały znaczące wyniki dla badanych grup wirusów ze składnikami zmienności międzygrupowej i wewnątrzgrupowej wynoszącymi odpowiednio 25% i 8%, co wskazuje na dużą rozbieżność ewolucyjną między grupami. Nie stwierdzono znaczących podobieństw w zakresie czasu dywergencji genetycznej pomiędzy wszystkimi populacjami.

Estymatory theta nie wykazały spójnych wyników w przypadku różnych metod, co sugeruje, że wśród badanych wirusów nie występuje ochrona IFNAR. Polimorfizmy haplotypów odnosiły się do dużych zmienności (ciche i szybkie mutacje) oraz różnorodności genetycznej w produktach białkowych badanych ortopokswirusów, co komplikuje rozwój celów molekularnych na potrzeby opracowywania leków i szczepionek. Wyniki sugerują, że gen IFNAR może nie być skuteczny w hamowaniu infekcji wirusowych.

Mniejsze zróżnicowanie molekularne zaobserwowano w przypadku wirusa ektomelii, wirusa ospy króliczej i wirusa bawołu. Analizy zmian Tau i niezgodności wykazały znaczące różnice, szczególnie między grupami MPXV, wirusem ospy krowiej i wirusem ospy wielbłądziej, w oparciu o wielkość populacji przodków i niestałe wskaźniki mutacji.

Wniosek

Ogólnie wyniki badania wykazały dużą różnorodność haplotypów ze zwiększonymi mutacjami, transwersjami i przejściami insercyjnymi i delecyjnymi dla pięciu grup wirusów z marginalną ekspansją populacji wirusów. Estymatorzy wskazali na brak konserwacji genu IFNAR (i jego produktu białkowego) wśród wirusów, co stanowi podstawę stosowania terapii opartych na przeciwciałach neutralizujących i opracowywania nowych leków, które mogłyby działać jako skuteczne adiuwanty dla genu IFNAR.

*Ważna UWAGA

bioRxiv publikuje wstępne raporty naukowe, które nie zostały poddane recenzji naukowej i dlatego nie należy ich uważać za rozstrzygające, stanowiące wytyczne dla praktyki klinicznej/zachowań zdrowotnych ani traktowane jako ustalone informacje.

Odniesienie:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.