Os níveis moleculares existentes de variância em haplótipos do gene do receptor de interferon alfa-beta em ortopoxvírus

Os níveis moleculares existentes de variância em haplótipos do gene do receptor de interferon alfa-beta em ortopoxvírus

Em um estudo publicado recentemente bioRxiv * Os pesquisadores conduziram uma análise de variância molecular (AMOVA) em 59 haplótipos do gene do receptor interferon (IFN) -alfa (α) /beta (β) (IFNAR), começando com o vírus da varíola dos macacos (MPX) (MPXV), vírus camelpox, vírus buffalopox, vírus Ectromelia, vírus da varíola bovina, vírus da varíola dos coelhos, vírus da varíola (VARV) e vírus da vacínia.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

fundo

Com o tempo, os ortopoxvírus adquiriram propriedades evolutivas para se adaptarem e limitarem as respostas imunológicas do hospedeiro. As estratégias imunovasivas utilizadas pelos vírus poderiam influenciar a vacinação contra a varíola através de mecanismos que enfraquecem as ações efetoras para a inibição antiviral e conferem propriedades imunorreguladoras.

Sobre estudar

No presente estudo, os pesquisadores realizaram uma análise de variância molecular utilizando 59 haplótipos do gene IFNAR do banco de dados NCBI (National Biotechnology Information Center) para melhorar a compreensão dos aspectos evolutivos do gene IFN e seu provável comportamento no MPX.

Haplótipos dos genes IFNAR de MPXV, vírus camelpox, vírus de búfalo, vírus de varíola bovina, vírus de varíola de coelho, vírus ectromelia, VARV e vírus vaccinia foram recuperados do banco de dados NCBI em 6 de agosto de 2022. As sequências virais foram analisadas usando análise de estrutura genética para avaliar a variância molecular, diversidade haplotípica, incompatibilidade genética, incompatibilidade, distância genética, expansão demográfica e espacial, diversidade molecular e tempo de divergência evolutiva.

Testes analíticos de espectro (SFS) foram realizados para estimar os parâmetros demográficos do espectro de frequência e análises de simulação foram realizadas. Os índices de diversidade molecular foram calculados com base nas diferenças de sequência, e os estimadores teta foram utilizados para estimativa de homozigosidade com base no equilíbrio entre mutações e deriva genética.

Os métodos Jukes e Singer foram utilizados para estimar diferenças de haplótipos, e os métodos Kimura e Tamura foram utilizados para estimar frequências de haplótipos. O método Tajima e Nei foi utilizado para avaliar diferenças de nucleotídeos em haplótipos e as taxas de transições, transversões e mutações de inserção-deleção. Uma árvore de rede de abrangência mínima (MSN) foi usada para calcular distâncias entre as unidades taxonômicas operacionais (OTUs) de matrizes de distância de haplótipos pareadas.

Modelagem de máxima probabilidade foi utilizada para reconstruir a fase gamética de genótipos multilocais, e análises de variância molecular locus-a-locus foram realizadas. Foram realizados testes de neutralidade como teste de homozigosidade de Ewens-Watterson, teste de Ewens-Watterson-Slatkin, teste de neutralidade seletiva de Tajima e teste de neutralidade seletiva FS-FU.

Resultados

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Oito grupos distintos de ortopoxvírus foram detectados com variações e vários graus de padronização, sendo o vírus da varíola bovina geralmente maior (com mais mutações de inserção-deleção). Os testes Tajima e FS-FU mostraram discordância entre as estimativas π e φ, sugerindo que não está a ocorrer expansão populacional para todos os vírus, excepto o vírus da varíola bovina.

Alta divergência genômica devido a mutações e extensa padronização foi observada em cinco grupos (varíola bovina, varíola de camelo, MPX, varíola e vacínia), o que pode ser devido à perda intermediária de haplótipos entre gerações, provavelmente associada à ausência de fluxo gênico. Os níveis de estruturação revelaram um padrão descontínuo de divergência genética entre os grupos estudados, tendo em conta a potencial existência de múltiplos estados mutacionais, particularmente na varíola bovina.

As mutações do gene IFNAR nos cinco grupos foram altamente fixas (valor FST 76%) com base na deriva genética e no efeito fundador que acompanha o comportamento da perda intermediária de haplótipos e/ou disseminação entre gerações de vírus. Os valores de distância genética apresentaram um padrão contínuo de alta divergência para os grupos de estudo.

Além disso, as diferenças entre 59 haplótipos refletiram-se no elevado número de variações e hierarquias inter-haplótipos em todos os componentes da covariância: pelas inter e intra-diferenças nos níveis de grupo e individual. A AMOVA e a análise de distância genética mostraram resultados significativos para os grupos de vírus testados com componentes de variação entre grupos e dentro do grupo de 25% e oito por cento, respectivamente, indicando alta divergência evolutiva entre os grupos. Não foram encontradas semelhanças significativas para o tempo de divergência evolutiva genética entre todas as populações.

Os estimadores Theta não mostraram resultados consistentes entre os métodos, sugerindo que não há conservação do IFNAR entre os vírus estudados. Os polimorfismos de haplótipos referiam-se a grandes variações (mutações silenciosas e rápidas) e diversidade genética nos produtos proteicos dos ortopoxvírus estudados, o que complicou o desenvolvimento de alvos moleculares para o desenvolvimento de medicamentos e vacinas. Os resultados sugeriram que o gene IFNAR pode não ser eficaz na supressão de infecções virais.

Menos diversidades moleculares foram observadas para o vírus ectromelia, vírus da varíola do coelho e vírus da varíola dos búfalos. Variações de Tau e análises de incompatibilidade mostraram diferenças significativas, particularmente entre os grupos MPXV, vírus da varíola bovina e vírus da varíola camelpox, com base no tamanho da população ancestral e nas taxas de mutação não constantes.

Conclusão

No geral, os resultados do estudo mostraram alta diversidade de haplótipos com aumento de mutações de inserção-deleção, transversões e transições para cinco grupos de vírus com expansão marginal das populações de vírus. Os estimadores apontaram para uma falta de conservação do gene IFNAR (e do seu produto proteico) entre os vírus, sustentando a utilização de terapias baseadas em anticorpos neutralizantes e o desenvolvimento de novos medicamentos que possam actuar como adjuvantes eficazes para o gene IFNAR.

*NOTA IMPORTANTE

O bioRxiv publica relatórios científicos preliminares que não foram revisados ​​por pares e, portanto, não devem ser considerados conclusivos, orientar a prática clínica/comportamento de saúde ou ser tratados como informações estabelecidas.

Referência:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

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