Existujúce molekulárne úrovne variácie v haplotypoch génu receptora interferónu alfa-beta v ortopoxvírusoch

Existujúce molekulárne úrovne variácie v haplotypoch génu receptora interferónu alfa-beta v ortopoxvírusoch

V nedávno zverejnenej štúdii bioRxiv * Výskumníci vykonali analýzu molekulárnej variácie (AMOVA) v 59 haplotypoch génu pre interferón (IFN)-alfa (α) / beta (β) receptor (IFNAR), počnúc vírusom opičích kiahní (MPXV), vírusom ťavých kiahní, vírusom buffalopox, vírusom ektromelie, vírusom kravských kiahní, vírusom králičích kiahní vírus variola (VARV) a vírus vakcínie.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

pozadia

V priebehu času získali ortopoxvírusy evolučné vlastnosti na prispôsobenie a obmedzenie imunologických reakcií hostiteľa. Imunevazívne stratégie používané vírusmi by mohli ovplyvniť očkovanie proti kiahňam prostredníctvom mechanizmov, ktoré oslabujú efektorové účinky na antivírusovú inhibíciu a poskytujú imunoregulačné vlastnosti.

O štúdiu

V tejto štúdii výskumníci vykonali analýzu molekulárnej variácie pomocou 59 haplotypov génu IFNAR z databázy NCBI (Národné biotechnologické informačné centrum), aby zlepšili pochopenie evolučných aspektov génu IFN a jeho pravdepodobného správania v MPX.

Haplotypy génov IFNAR MPXV, vírusu ťavých kiahní, byvolieho vírusu, vírusu kravských kiahní, vírusu králičích kiahní, vírusu ektromelie, VARV a vírusu vakcínie boli získané z databázy NCBI 6. augusta 2022. Vírusové sekvencie sa analyzovali pomocou analýzy genetickej štruktúry na posúdenie molekulárnej variácie, haplotypovej diverzity nekompatibilita, genetická vzdialenosť, demografická a priestorová expanzia, molekulárna diverzita a čas evolučnej divergencie.

Na odhad demografických parametrov frekvenčného spektra sa vykonali spektrálne analytické testy (SFS) a vykonali sa simulačné analýzy. Indexy molekulárnej diverzity boli vypočítané na základe sekvenčných rozdielov a theta odhady boli použité na odhad homozygotnosti na základe rovnováhy medzi mutáciami a genetickým driftom.

Na odhad rozdielov haplotypov sa použili metódy Jukes a Singer a na odhad frekvencie haplotypov sa použili metódy Kimura a Tamura. Metóda Tajima a Nei bola použitá na vyhodnotenie nukleotidových rozdielov v haplotypoch a rýchlosti prechodov, transverzií a mutácií inzercie a delécie. Na výpočet vzdialeností medzi operačnými taxonomickými jednotkami (OTU) spárovaných haplotypových vzdialenostných matíc sa použil strom minimálnej siete (MSN).

Na rekonštrukciu hernej fázy multilokálnych genotypov sa použilo modelovanie maximálnej pravdepodobnosti a vykonali sa analýzy molekulárnych variácií lokus po lokuse. Boli uskutočnené testy neutrality ako Ewens-Wattersonov test homozygotnosti, Ewens-Watterson-Slatkinov test, Tajima selektívny test neutrality a FS-FU selektívny test neutrality.

Výsledky

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok.

Stiahnite si kópiu ešte dnes

Bolo detegovaných osem odlišných skupín ortopoxvírusov s variáciami a rôznymi stupňami vzorovania, pričom vírus kravských kiahní je vo všeobecnosti väčší (s väčším počtom mutácií s inzerciou a deléciou). Testy Tajima a FS-FU ukázali nezhodu medzi odhadmi π a φ, čo naznačuje, že nedochádza k žiadnej expanzii populácie pre všetky vírusy okrem vírusu kravských kiahní.

Vysoká genómová divergencia v dôsledku mutácií a rozsiahleho vzorovania bola pozorovaná v piatich skupinách (kravské kiahne, ťavie kiahne, MPX, variola a kravské kiahne), čo by mohlo byť spôsobené strednou stratou haplotypu medzi generáciami, pravdepodobne spojenou s absenciou toku génov. Úrovne štruktúrovania odhalili nesúvislý vzor genetickej divergencie medzi študovanými skupinami, berúc do úvahy potenciálnu existenciu viacerých mutačných stavov, najmä u kravských kiahní.

Mutácie génu IFNAR v piatich skupinách boli vysoko fixované (hodnota FST 76 %) na základe genetického posunu a zakladajúceho účinku sprevádzajúceho správanie sa straty a/alebo šírenia medzigenerácie haplotypu medzi generáciami vírusu. Hodnoty genetickej vzdialenosti vykazovali pre študijné skupiny nepretržitý vzor vysokej divergencie.

Okrem toho sa rozdiely medzi 59 haplotypmi odzrkadlili vo vysokom počte interhaplotypových variácií a hierarchií vo všetkých zložkách kovariancie: inter- a intra-diferenciami na skupinovej a individuálnej úrovni. AMOVA a analýza genetickej vzdialenosti ukázali významné výsledky pre testované vírusové skupiny s komponentmi variácií medzi skupinami a v rámci skupiny 25 % a 8 percent, v uvedenom poradí, čo naznačuje vysokú evolučnú divergenciu medzi skupinami. Nezistili sa žiadne významné podobnosti pre čas genetickej evolučnej divergencie medzi všetkými populáciami.

Theta odhady nepreukázali konzistentné výsledky medzi metódami, čo naznačuje, že medzi študovanými vírusmi neexistuje žiadna konzervácia IFNAR. Haplotypové polymorfizmy odkazovali na veľké variácie (tiché a rýchle mutácie) a genetickú diverzitu v proteínových produktoch študovaných ortopoxvírusov, čo komplikovalo vývoj molekulárnych cieľov pre vývoj liekov a vakcín. Výsledky naznačujú, že gén IFNAR nemusí byť účinný pri potláčaní vírusových infekcií.

Menšia molekulárna diverzita bola pozorovaná v prípade vírusu ektromelie, vírusu králičích kiahní a vírusu buffalopox. Tau variácie a analýzy nekompatibility ukázali významné rozdiely, najmä medzi skupinami MPXV, vírusu kravských kiahní a vírusu ťavých kiahní, na základe veľkosti populácie predkov a nekonštantných mier mutácií.

Záver

Celkovo výsledky štúdie ukázali vysokú diverzitu haplotypov so zvýšenými mutáciami inzercie a delécie, transverziami a prechodmi pre päť skupín vírusov s okrajovou expanziou vírusových populácií. Odhady poukázali na nedostatočnú ochranu génu IFNAR (a jeho proteínového produktu) medzi vírusmi, čo podporuje použitie terapií na báze neutralizačných protilátok a vývoj nových liekov, ktoré by mohli pôsobiť ako účinné adjuvans pre gén IFNAR.

*Dôležitá POZNÁMKA

bioRxiv publikuje predbežné vedecké správy, ktoré neboli recenzované, a preto by sa nemali považovať za presvedčivé, usmerňujú klinickú prax/správanie v oblasti zdravia, ani by sa nemali považovať za overené informácie.

Referencia:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.