Obstoječe molekularne ravni variance v haplotipih gena za receptor interferona alfa-beta v ortopoksvirusih

Obstoječe molekularne ravni variance v haplotipih gena za receptor interferona alfa-beta v ortopoksvirusih

V nedavno objavljeni študiji bioRxiv * Raziskovalci so izvedli analizo molekularne variance (AMOVA) v 59 haplotipih gena za interferon (IFN)-alfa (α) /beta (β) receptor (IFNAR), začenši z virusom opičjih koz (MPX) (MPXV), virusom kameljih koz, virusom bivoljih koz, virusom Ectromelia, virusom kravjih koz, virusom kunčjih koz, virus noric (VARV) in virus vakcinije.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

ozadje

Sčasoma so ortopoksvirusi pridobili evolucijske lastnosti za prilagajanje in omejevanje gostiteljevih imunoloških odzivov. Imunonevarne strategije, ki jih uporabljajo virusi, bi lahko vplivale na cepljenja proti črnim kozam prek mehanizmov, ki oslabijo efektorsko delovanje za protivirusno inhibicijo in podelijo imunoregulacijske lastnosti.

O študiju

V tej študiji so raziskovalci izvedli analizo molekularne variance z uporabo 59 haplotipov gena IFNAR iz baze podatkov NCBI (National Biotechnology Information Center), da bi izboljšali razumevanje evolucijskih vidikov gena IFN in njegovega verjetnega obnašanja pri MPX.

Haplotipi genov IFNAR MPXV, virusa kameljih koz, virusa bivolov, virusa kravjih koz, virusa kunčjih koz, virusa ektromelije, VARV in virusa vakcinije so bili pridobljeni iz baze podatkov NCBI 6. avgusta 2022. Virusna zaporedja so bila analizirana z analizo genetske strukture za oceno molekularne variance, haplotipske raznolikosti, genetskega neujemanja, nekompatibilnost, genetska oddaljenost, demografska in prostorska ekspanzija, molekularna raznolikost in čas evolucijske divergence.

Za oceno demografskih parametrov frekvenčnega spektra so bili izvedeni spektralni analitični testi (SFS) in izvedene so bile simulacijske analize. Indekse molekularne raznolikosti smo izračunali na podlagi razlik v zaporedju, theta ocenjevalce pa smo uporabili za oceno homozigotnosti na podlagi ravnovesja med mutacijami in genetskim driftom.

Za oceno razlik v haplotipih sta bili uporabljeni metodi Jukes in Singer, za oceno frekvenc haplotipov pa metodi Kimura in Tamura. Metoda Tajima in Nei je bila uporabljena za ovrednotenje nukleotidnih razlik v haplotipih in stopenj prehodov, transverzij in insercijsko-delecijskih mutacij. Drevo minimalnega vpetega omrežja (MSN) je bilo uporabljeno za izračun razdalj med operativnimi taksonomskimi enotami (OTU) seznanjenih matrik razdalje haplotipov.

Za rekonstrukcijo gametske faze multilokalnih genotipov je bilo uporabljeno modeliranje največje verjetnosti in izvedene so bile analize molekularne variance lokus za lokusom. Izvedeni so bili testi nevtralnosti, kot so Ewens-Wattersonov test homozigotnosti, Ewens-Watterson-Slatkinov test, test selektivne nevtralnosti Tajima in test selektivne nevtralnosti FS-FU.

Rezultati

E-knjiga o genetiki in genomiki

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta.

Prenesite kopijo še danes

Odkritih je bilo osem različnih skupin ortopoksvirusov z variacijami in različnimi stopnjami vzorčenja, pri čemer je virus kravjih koz na splošno večji (z več insercijsko-delecijskimi mutacijami). Testa Tajima in FS-FU sta pokazala nesoglasje med ocenama π in φ, kar nakazuje, da ne prihaja do širjenja populacije za vse viruse, razen za virus kravjih koz.

Visoka genomska divergenca zaradi mutacij in obsežnega vzorčenja je bila opažena v petih skupinah (kravje koze, kamelje koze, MPX, variola in vakcinija), kar je lahko posledica vmesne izgube haplotipa med generacijami, verjetno povezane z odsotnostjo pretoka genov. Ravni strukturiranja so pokazale diskontinuiran vzorec genetske divergence med proučevanimi skupinami, ob upoštevanju potencialnega obstoja več mutacijskih stanj, zlasti pri kravjih kozah.

Genske mutacije IFNAR v petih skupinah so bile zelo fiksne (vrednost FST 76 %) na podlagi genetskega odmika in temeljnega učinka, ki spremlja vedenje vmesne izgube haplotipa in/ali širjenja med generacijami virusa. Vrednosti genetske razdalje so pokazale stalen vzorec velike razlike med študijskimi skupinami.

Poleg tega so se razlike med 59 haplotipi odrazile v velikem številu medhaplotipskih variacij in hierarhij v vseh komponentah kovariance: z inter- in intra-razlikami na ravni skupine in posameznika. AMOVA in analiza genetske razdalje sta pokazali pomembne rezultate za testirane skupine virusov s komponentami variacije med skupinami in znotraj skupine 25 % oziroma osem odstotkov, kar kaže na veliko evolucijsko razhajanje med skupinami. Za čas genetske evolucijske divergence med vsemi populacijami ni bilo najdenih pomembnih podobnosti.

Theta ocenjevalci niso pokazali doslednih rezultatov med metodami, kar kaže na to, da med proučevanimi virusi ni ohranjenega IFNAR. Polimorfizmi haplotipov so se nanašali na velike variacije (tihe in hitre mutacije) in genetsko raznolikost v beljakovinskih produktih proučevanih ortopoksvirusov, kar je zapletlo razvoj molekularnih tarč za razvoj zdravil in cepiv. Rezultati so pokazali, da gen IFNAR morda ni učinkovit pri zatiranju virusnih okužb.

Manjše molekularne raznolikosti so opazili pri virusu ektromelije, virusu kunčjih koz in virusu bivoljih koz. Variacije Tau in analize nekompatibilnosti so pokazale pomembne razlike, zlasti med skupinami MPXV, virusom kravjih koz in virusom kameljih koz, na podlagi velikosti populacije prednikov in nestalnih stopenj mutacije.

Zaključek

Na splošno so rezultati študije pokazali visoko raznolikost haplotipov s povečanimi mutacijami vstavitve-delecije, transverzijami in prehodi za pet virusnih skupin z obrobnim širjenjem virusnih populacij. Ocenjevalci so opozorili na pomanjkanje ohranjenosti gena IFNAR (in njegovega proteinskega produkta) med virusi, kar podpira uporabo nevtralizirajočih terapij na osnovi protiteles in razvoj novih zdravil, ki bi lahko delovala kot učinkoviti adjuvansi za gen IFNAR.

*Pomembna OPOMBA

bioRxiv objavlja predhodna znanstvena poročila, ki niso bila strokovno pregledana in jih zato ne bi smeli šteti za dokončne, usmerjati klinično prakso/zdravstveno vedenje ali jih obravnavati kot uveljavljene informacije.

Referenca:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.