De befintliga molekylära nivåerna av varians i haplotyper av interferon alfa-beta-receptorgenen i ortopoxvirus

De befintliga molekylära nivåerna av varians i haplotyper av interferon alfa-beta-receptorgenen i ortopoxvirus

I en nyligen publicerad studie bioRxiv * Forskare genomförde en analys av molekylär varians (AMOVA) i 59 haplotyper av interferon (IFN)-alfa (α)/beta (β) receptor (IFNAR) genen, utgående från appox (MPX) virus (MPXV), kamepoxvirus, buffalopoxvirus, Ectromeliavirus, viruskoppor, kopoxvirus virus (VARV) och vacciniavirus.

Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

bakgrund

Med tiden har ortopoxvirus förvärvat evolutionära egenskaper för att anpassa och begränsa värdens immunologiska svar. Immunevasiva strategier som används av virus kan påverka smittkoppsvaccinationer genom mekanismer som försvagar effektorverkan för antiviral hämning och ger immunreglerande egenskaper.

Om att studera

I den aktuella studien utförde forskare en molekylär variansanalys med hjälp av 59 haplotyper av IFNAR-genen från databasen NCBI (National Biotechnology Information Center) för att förbättra förståelsen av de evolutionära aspekterna av IFN-genen och dess sannolika beteende i MPX.

Haplotyper av IFNAR-generna för MPXV, kamepoxvirus, buffelvirus, kokoppsvirus, kaninkoppsvirus, ectromeliavirus, VARV och vacciniavirus hämtades från NCBI-databasen den 6 augusti 2022. Virala sekvenser analyserades med hjälp av genetisk strukturanalys för att bedöma molekylär mismatchvarians, inkompatibilitet, genetiskt avstånd, demografisk och rumslig expansion, molekylär mångfald och evolutionär divergenstid.

Spektrumanalytiska tester (SFS) utfördes för att uppskatta de demografiska parametrarna för frekvensspektrumet och simuleringsanalyser utfördes. Molekylära diversitetsindex beräknades baserat på sekvensskillnader, och theta-estimatorer användes för homozygositetsuppskattning baserat på balansen mellan mutationer och genetisk drift.

Jukes- och Singer-metoderna användes för att uppskatta haplotypskillnader, och Kimura- och Tamura-metoderna användes för att uppskatta haplotypfrekvenser. Tajima och Nei-metoden användes för att utvärdera nukleotidskillnader i haplotyper och hastigheten för övergångar, transversioner och insättnings-deletionsmutationer. Ett MSN-träd (Minimum Span Network) användes för att beräkna avstånden mellan de operativa taxonomiska enheterna (OTU) av parade haplotypavståndsmatriser.

Maximal sannolikhetsmodellering användes för att rekonstruera den gametiska fasen av multilokala genotyper, och locus-by-locus molekylära variansanalyser utfördes. Neutralitetstester såsom Ewens-Watterson homozygositetstest, Ewens-Watterson-Slatkin test, Tajima selektiv neutralitetstest och FS-FU selektiv neutralitetstest utfördes.

Resultat

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året.

Ladda ner en kopia idag

Åtta distinkta grupper av ortopoxvirus har detekterats med variationer och varierande grader av mönstring, där kokoppsvirus i allmänhet är större (med fler insättnings-deletionsmutationer). Tajima- och FS-FU-testerna visade oenighet mellan π- och φ-uppskattningarna, vilket tyder på att ingen populationsexpansion sker för alla virus utom kokoppsvirus.

Hög genomisk divergens på grund av mutationer och omfattande mönstring observerades i fem grupper (kokoppor, kamkoppor, MPX, variola och vaccinia), vilket kan bero på mellanliggande haplotypförlust mellan generationer, troligtvis associerad med frånvaron av genflöde. Nivåerna av strukturering avslöjade ett diskontinuerligt mönster av genetisk divergens mellan de studerade grupperna, med hänsyn tagen till den potentiella förekomsten av flera mutationstillstånd, särskilt i kokoppor.

IFNAR-genmutationer i de fem grupperna var mycket fixerade (FST-värde 76%) baserat på den genetiska driften och grundeffekten som åtföljde beteendet hos intermediär haplotypförlust och/eller spridning mellan virusgenerationer. De genetiska avståndsvärdena visade ett kontinuerligt högt divergensmönster för studiegrupperna.

Dessutom återspeglades skillnaderna mellan 59 haplotyper i det höga antalet interhaplotypvariationer och hierarkier i alla kovarianskomponenter: av inter- och intra-skillnaderna på grupp- och individnivå. AMOVA och genetisk distansanalys visade signifikanta resultat för de testade virusgrupperna med variationskomponenter mellan grupper och inom grupp på 25 % respektive åtta procent, vilket indikerar hög evolutionär skillnad mellan grupperna. Inga signifikanta likheter hittades för genetisk evolutionär divergenstid mellan alla populationer.

Theta-estimatorer visade inte konsekventa resultat över metoder, vilket tyder på att det inte finns någon IFNAR-konservering bland de studerade virusen. Haplotyppolymorfismer hänvisade till stora variationer (tysta och snabba mutationer) och genetisk mångfald i proteinprodukterna från de studerade ortopoxvirusen, vilket komplicerade utvecklingen av molekylära mål för läkemedels- och vaccinutveckling. Resultaten antydde att IFNAR-genen kanske inte är effektiv för att undertrycka virusinfektioner.

Mindre molekylära diversiteter observerades för ectromeliavirus, kaninkoppsvirus och buffalopoxvirus. Tau-variationer och inkompatibilitetsanalyser visade signifikanta skillnader, särskilt mellan MPXV-, kokoppsvirus- och kamkoppsvirusgrupperna, baserat på förfäders populationsstorlek och icke-konstanta mutationshastigheter.

Slutsats

Sammantaget visade studieresultaten hög haplotypdiversitet med ökade insertions-deletionsmutationer, transversioner och övergångar för fem virusgrupper med marginell expansion av viruspopulationer. Estimatorerna pekade på en brist på bevarande av IFNAR-genen (och dess proteinprodukt) bland virus, vilket underbygger användningen av neutraliserande antikroppsbaserade terapier och utvecklar nya läkemedel som kan fungera som effektiva adjuvans för IFNAR-genen.

*Viktig OBS

bioRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte har granskats av fackmän och därför inte ska anses vara avgörande, vägleda klinisk praxis/hälsobeteende eller behandlas som etablerad information.

Hänvisning:

• Felix, P. et al. (2022) „Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus“. bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.02.506281. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.02.506281v1

.