تُظهِر جزيئات صغيرة مضادة للفيروسات تسمى مُعدِّلات التجميع نشاطًا علاجيًا ضد السرطان

تُظهِر جزيئات صغيرة مضادة للفيروسات تسمى مُعدِّلات التجميع نشاطًا علاجيًا ضد السرطان

وفي دراسة حديثة نشرت في com.bioRxiv * قام باحثو الخادم بفحص الفعالية العلاجية المضادة للسرطان لجزيئين صغيرين غير مرتبطين هيكليًا، PAV-617 وPAV-951.

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*ملاحظة هامة:تنشر bioRxiv تقارير علمية أولية لا تخضع لمراجعة النظراء، وبالتالي لا ينبغي اعتبارها نهائية، أو تهدف إلى توجيه الممارسة السريرية/السلوك المتعلق بالصحة، أو التعامل معها على أنها معلومات ثابتة.

خلفية

وفي تجارب زراعة الخلايا، أظهر PAV-617 وPAV-951 نشاطًا مثبطًا ضد فيروس جدري القرود (MPXV) وفيروس نقص المناعة البشرية (HIV). لاحظ خافيير وبوتيل (2008) أوجه التشابه في الطريقة التي تتفاعل بها الفيروسات والخلايا السرطانية مع مضيف سليم؛ على سبيل المثال، يستخدم كلاهما الانتقاء الطبيعي كسلاح قوي للتغلب على دفاعات المضيف. الفرق هو أنه على الرغم من أن الفيروسات تتطور بشكل مشترك مع المضيف أو تطور طفرات مقاومة، فإن السرطانات تستخدم الطفرات المقاومة فقط استجابة لضغط اختيار العلاجات.

وبالإضافة إلى ذلك، أظهر الباحثون أن سبعة فيروسات كانت مسببة للسرطان بشكل مباشر. تشمل الأمثلة فيروس إبشتاين بار (EBV)، وفيروس التهاب الكبد B وC (HBV/HCV)، والفيروس اللمفاوي التائي البشري 1 (HTLV-1). اقترح أوشي (2005) أن دراسة الفيروسات يمكن أن تسهل اكتشاف علاجات السرطان الجديدة عن طريق تحديد الأهداف الخلوية التي تحفز تكون الأورام. في وقت لاحق، مولر شيفمان وآخرون. طور نهجًا غير تقليدي إلى حد ما لاكتشاف الأدوية المضادة للفيروسات من خلال تحديد المواقع التفارغية المضيفة المهمة للتوازن والتي تم إعادة توظيفها عن طريق العدوى الفيروسية. تمت الإشارة إلى مركبات الضرب التي تم تحديدها بهذه الطريقة باسم مُعدِّلات التجميع. كما قاموا بالتحقق من صحة هذه المركبات المعدلة ضد الفيروس الحي في مزارع الخلايا للعديد من عائلات الفيروسات، مثل الفيروسات القهقرية، والفيروسات المخاطية Orthomyxoviradae، والفيروسات الجدريية، على سبيل المثال لا الحصر.

حول الدراسة

نظرًا لأن كلا من الفيروسات والسرطان يدفعان للانحراف عن التوازن، فقد سعى الباحثون في هذه الدراسة إلى تحديد ما إذا كانت مُعدِّلات التجميع التي تم تحديدها مسبقًا لها نشاط علاجي مضاد للسرطان من أجل اقتراح طريقة جديدة لتطوير علاجات السرطان. استخدموا نظام تخليق وتجميع البروتين الخالي من الخلايا (CFPSA) لفحص مكتبة تضم حوالي 150.000 جزيء صغير يشبه الأدوية التي تمنع تجميع القفيصات الفيروسية دون تثبيط تخليق البروتين المضيف. بالإضافة إلى ذلك، قاموا بإنشاء شاشة مضادة ذات صلة بالسرطان وتطبيقها على مركبات تعديل التجميع التي تم تحديدها مسبقًا. كما أجروا فحصًا على الجسم الحي ودراسات التحقق من الصحة في المختبر.

نتائج الدراسة

تم العثور على مركبي PAV-617 وPAV-951، وهما مركبان معدلان للتجميع المضاد للفيروسات تم اختيارهما في شاشة جديدة لقدرتهما على إيقاف الانتشار بشكل كبير، أنهما سامان للخلايا لمجموعة متنوعة من خطوط الخلايا الورمية التي تمثل السرطانات النادرة والشائعة. في وقت مبكر من تحسين الدواء، أظهرت هذه المركبات نفس تأثير عقار السرطان التجاري جيمسيتابين، وإن كان بجرعات أقل بمقدار 10 و60 مرة، مما أدى إلى تثبيط نمو الورم A549 في الفئران التي تعاني من عوز المناعة.

أظهرت كروماتوغرافيا تقارب راتنجات الأدوية (DRAC) وتجارب الارتباط الضوئي أن PAV-617 وPAV-951 تفاعلا مع البروتينات التي شكلت مجمعات ديناميكية متعددة البروتينات. تشير هذه النتائج إلى دراسة نموذجية للمرض حول التسبب في المرض والتي لعبت فيها مجمعات البروتينات المتعددة العابرة التي تم التغاضي عنها سابقًا دورًا مهمًا في الديناميكيات التي تربط تكاثر الخلايا بموت الخلايا المبرمج.

على وجه الخصوص، حدد المؤلفون KAP1/TRIM28 كهدف مشترك لـ PAV-617 وPAV-951 في قياس الطيف الكتلي (MS) والنشاف الغربي. أظهرت تجارب الارتباط المتقاطع أن KAP1 كان موجودًا في مجمع مستهدف بواسطة PAV-617 في ظل الظروف الأصلية ولكنه فقد عند تغيير طبيعة الجسم. ربما كان أحد المكونات البعيدة لمجمع البروتينات المستهدف PAV-617. بالنسبة لـ PAV-951، تشير البيانات إلى أن جزءًا من KAP1 قد يكون مرتبطًا مباشرة بالمركب، مما يشير إلى وجود أكثر من نسخة واحدة من KAP1 لكل مجمع متعدد البروتينات.

أظهرت الدراسات السابقة تورط KAP1 في مجموعة من تفاعلات ووظائف البروتين البروتين. على سبيل المثال، لعب دورًا حاسمًا في تنشيط نسخ فيروس نقص المناعة البشرية وتطوير الخلايا التائية. تضمنت الوظائف الإضافية لـ KAP1 إصلاح تلف حمض الديوكسي ريبونوكلييك (DNA)، والقمع النسخي المشترك للجينات، وتعديلات ما بعد الترجمة.

ووجد الباحثون أن PAV-617 وPAV-951 يستهدفان بشكل انتقائي الأجزاء الفرعية من KAP1 الخلوي. أظهر الاستنفاد المتقاطع، الذي تم فيه تطبيق تدفق راتنج PAV-617 على راتنج PAV-951 جديد، أن الجزء الفرعي المرتبط بـ PAV 617 لـ KAP1 يجب أن يكون مميزًا عن الجزء الفرعي المرتبط PAV-951 لـ KAP1، نظرًا لأن استنفاد أحدهما لم يؤدي إلى استنفاد كامل للآخر. تعكس هذه النتائج الخاصة بـ PAV-617 وPAV-951 تلك التي تم إجراؤها لـ PAV-104، وهو مُعدِّل غير مرتبط هيكليًا وله نشاط مضاد للفيروسات في الجهاز التنفسي.

الاستنتاجات

حدد الفحص الأول لمجموعة CFPSA capsid أهدافًا جديدة ذات صلة بالفيروسات والسرطان. يمكن أن يساعد التطوير الإضافي للعلاقة بين البنية والنشاط (SAR) لـ PAV-617 وPAV-951 في تحديد ما إذا كانت الأهداف المضادة للفيروسات والسرطان متطابقة أم لا.

على الرغم من أن المركبات المعدلة للتجميع متميزة من الناحية الهيكلية، إلا أنها أظهرت القليل من الخصائص المشتركة، بما في ذلك استهداف المجمعات متعددة البروتينات، والانتقائية لجزء صغير من الكمية الإجمالية لبروتين معين في الخلية، وآليات العمل التفارقية. بالإضافة إلى ذلك، فقد أظهروا نشاطًا ملحوظًا ضد فئة واسعة من مسببات الأمراض (على سبيل المثال، عائلة الفيروسات الشاملة والسرطان الشامل)، على غرار الأدوية الموجودة. علاوة على ذلك، يبدو أن هذه المركبات تقاوم تطور المقاومة. يجب أن توضح الدراسات الإضافية ما إذا كانت مقاومة الطفرة تنطبق أيضًا على المجموعة الفرعية المضادة للسرطان من مُعدِّلات التجميع.

تم تطوير أدوية فعالة مضادة للسرطان بناءً على آليات وأدوات وراثية جزيئية مختلفة؛ ومع ذلك، لم يحاول أحد علاج السرطان عن طريق تعديل تجميع البروتين. وهذا يجعل العمل مع PAV-617 وPAV-951 محفوفًا بالمخاطر ومجزيًا. كانت السمية الحيوانية لـ PAV-617 وPAV-951 أعلى مما هو مثالي لاستخدامهما السريري؛ ومع ذلك، كانت مماثلة لأدوية السرطان الموجودة. نظرًا لأن PAV-617 وPAV-951 عبارة عن مركبات مبكرة، فمن المرجح أن يؤدي المزيد من التحسين إلى نظائرها الكيميائية ذات سمية منخفضة بشكل كبير وفعالية أعلى.

*ملاحظة هامة:تنشر bioRxiv تقارير علمية أولية لا تخضع لمراجعة النظراء، وبالتالي لا ينبغي اعتبارها نهائية، أو تهدف إلى توجيه الممارسة السريرية/السلوك المتعلق بالصحة، أو التعامل معها على أنها معلومات ثابتة.

مرجع:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

.