Små antivirale molekyler kaldet samlingsmodulatorer viser terapeutisk aktivitet mod cancer

Små antivirale molekyler kaldet samlingsmodulatorer viser terapeutisk aktivitet mod cancer

I en nylig undersøgelse offentliggjort i bioRxiv *Serverforskere undersøgte den anticancer-terapeutiske effekt af to strukturelt ubeslægtede små molekyler, PAV-617 og PAV-951.

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*Vigtig BEMÆRK:bioRxiv udgiver foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er peer-reviewed og derfor ikke bør betragtes som afgørende, beregnet til at vejlede klinisk praksis/sundhedsrelateret adfærd eller behandles som etableret information.

baggrund

I cellekultureksperimenter viste PAV-617 og PAV-951 hæmmende aktivitet mod abekoppevirus (MPXV) og humant immundefektvirus (HIV). Javier og Butel (2008) observerede ligheder i den måde, vira og kræftceller interagerer med en sund vært; For eksempel bruger begge naturlig selektion som et kraftfuldt våben til at overvinde værtens forsvar. Forskellen er, at selvom vira udvikler sig sammen med værten eller udvikler resistensmutationer, bruger kræftformer kun sidstnævnte som reaktion på selektionspresset fra behandlinger.

Derudover viste forskerne, at syv vira var direkte onkogene. Eksempler inkluderer Epstein-Barr-virus (EBV), hepatitis B- og C-virus (HBV/HCV) og human T-lymfotropisk virus 1 (HTLV-1). O'Shea (2005) foreslog, at studiet af vira kunne lette opdagelsen af ​​nye kræftbehandlinger ved at identificere cellulære mål, der driver tumordannelsen. Senere har Müller-Schiffmann et al. udviklet en ret ukonventionel tilgang til antiviral lægemiddelopdagelse ved at identificere værtsallosteriske steder, der er vigtige for homeostase, som blev genbrugt af virusinfektion. De hit-forbindelser, der blev identificeret på denne måde, blev omtalt som samlingsmodulatorer. De validerede også disse modulatorforbindelser mod det levende virus i cellekulturer af flere virusfamilier, Retroviridae, Orthomyxoviradae og Poxviridae, for at nævne nogle få.

Om studiet

Da både vira og cancer driver afvigelse fra homeostase, forsøgte forskere i denne undersøgelse at afgøre, om tidligere identificerede samlingsmodulatorer har anticancer-terapeutisk aktivitet for at foreslå en ny metode til udvikling af cancerterapi. De brugte et cellefrit proteinsyntese- og samlingssystem (CFPSA) til at screene et bibliotek med omkring 150.000 lægemiddellignende små molekyler, der blokerede samlingen af ​​virale capsider uden at hæmme værtsproteinsyntesen. Derudover etablerede de en kræftrelevant modscreening og anvendte den på tidligere identificerede samlingsmodulerende forbindelser. De udførte også in vivo screening og in vitro valideringsundersøgelser.

Studieresultater

PAV-617 og PAV-951, to antivirale samlingsmodulatorforbindelser udvalgt i en ny screening for deres evne til signifikant at standse proliferation, viste sig at være cytotoksiske for en række neoplastiske cellelinjer, der repræsenterer både sjældne og almindelige cancere. Tidligt i deres lægemiddeloptimering viste disse forbindelser den samme effekt som det kommercielle kræftlægemiddel gemcitabin, omend ved 10- og 60 gange lavere doser, hvilket hæmmer væksten af ​​en A549-tumor i immundefekte mus.

Lægemiddelharpiksaffinitetskromatografi (DRAC) og fototværbindingseksperimenter viste, at PAV-617 og PAV-951 interagerede med proteiner, der dannede dynamiske multiproteinkomplekser. Disse resultater tyder på en sygdomsmodelundersøgelse af patogenese, hvor tidligere oversete forbigående multiproteinkomplekser spillede en vigtig rolle i dynamikken, der forbinder celleproliferation med apoptose.

Især identificerede forfatterne KAP1/TRIM28 som et fælles mål for PAV-617 og PAV-951 i massespektrometri (MS) og Western blotting. Tværbindingsforsøg viste, at KAP1 var til stede i et kompleks målrettet af PAV-617 under native betingelser, men gik tabt ved denaturering. Det kan have været en distal komponent af PAV-617-mål-multiproteinkomplekset. For PAV-951 tyder data på, at en del af KAP1 kan være direkte bundet til forbindelsen, hvilket tyder på tilstedeværelsen af ​​mere end én kopi af KAP1 pr. multiproteinkompleks.

Tidligere undersøgelser har vist involvering af KAP1 i en række protein-protein-interaktioner og funktioner. For eksempel spillede det en afgørende rolle i HIV-transskriptionel aktivering og T-celleudvikling. Yderligere funktioner af KAP1 inkluderede deoxyribonukleinsyre (DNA) skadesreparation, transkriptionel co-repression af gener og post-translationelle modifikationer.

Forskerne fandt ud af, at PAV-617 og PAV-951 selektivt målretter mod subfraktioner af cellulær KAP1. Krydsudtømning, hvor gennemstrømningen af ​​PAV-617-harpiksen blev påført en ny PAV-951-harpiks, viste, at den PAV 617-bindende underfraktion af KAP1 skal kunne skelnes fra den PAV-951-bindende underfraktion af KAP1, da udtømning af den ene ikke resulterede i fuldstændig udtømning af den anden. Disse resultater for PAV-617 og PAV-951 afspejlede resultaterne for PAV-104, en strukturelt ikke-relateret modulator med pan-respiratorisk antiviral aktivitet.

Konklusioner

Den første screening af CFPSA-capsidsamling identificerede nye mål, der var relevante for vira og cancer. Yderligere udvikling af struktur-aktivitetsforholdet (SAR) af PAV-617 og PAV-951 kan yderligere hjælpe med at bestemme, om de antivirale og anticancer-mål er identiske eller ej.

Selvom samlingsmodulerende forbindelser er strukturelt adskilte, har de vist få fælles egenskaber, herunder målretning af multiproteinkomplekser, selektivitet for en lille del af den samlede mængde af et givet protein i en celle og allosteriske virkningsmekanismer. Derudover viste de bemærkelsesværdig aktivitet mod en bred kategori af patogener (f.eks. pan-virus familie og pan-cancer), svarende til eksisterende lægemidler. Desuden så disse forbindelser ud til at modstå udviklingen af ​​resistens. Yderligere undersøgelser bør afklare, om mutationsresistens også gælder for anticancer-undergruppen af ​​samlingsmodulatorer.

Effektive lægemidler mod kræft er blevet udviklet baseret på forskellige mekanismer og molekylærgenetiske værktøjer; Ingen har dog forsøgt at behandle kræft ved at modulere proteinsamlingen. Dette gør arbejdet med PAV-617 og PAV-951 både risikabelt og givende. Dyretoksiciteten af ​​PAV-617 og PAV-951 var højere, end det ville være ideelt til deres kliniske anvendelse; De var dog sammenlignelige med eksisterende kræftlægemidler. Fordi PAV-617 og PAV-951 er tidlige forbindelser, vil yderligere optimering sandsynligvis resultere i kemiske analoger med betydeligt reduceret toksicitet og højere styrke.

*Vigtig BEMÆRK:bioRxiv udgiver foreløbige videnskabelige rapporter, der ikke er peer-reviewed og derfor ikke bør betragtes som afgørende, beregnet til at vejlede klinisk praksis/sundhedsrelateret adfærd eller behandles som etableret information.

Reference:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

.