Mažos antivirusinės molekulės, vadinamos surinkimo moduliatoriais, rodo terapinį aktyvumą prieš vėžį

Mažos antivirusinės molekulės, vadinamos surinkimo moduliatoriais, rodo terapinį aktyvumą prieš vėžį

Neseniai paskelbtame tyrime bioRxiv *Serverio tyrėjai ištyrė dviejų struktūriškai nesusijusių mažų molekulių – PAV-617 ir PAV-951 – priešvėžinį terapinį veiksmingumą.

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*Svarbi PASTABA:BioRxiv skelbia preliminarias mokslines ataskaitas, kurios nėra recenzuojamos, todėl neturėtų būti laikomos įtikinamais, skirtos vadovautis klinikine praktika / su sveikata susijusiu elgesiu arba laikomos nustatyta informacija.

fone

Ląstelių kultūros eksperimentuose PAV-617 ir PAV-951 parodė slopinamąjį poveikį prieš beždžionių raupų virusą (MPXV) ir žmogaus imunodeficito virusą (ŽIV). Javier ir Butel (2008) pastebėjo panašumus, kaip virusai ir vėžio ląstelės sąveikauja su sveiku šeimininku; Pavyzdžiui, abu naudoja natūralią atranką kaip galingą ginklą šeimininko gynybai įveikti. Skirtumas tas, kad nors virusai vystosi kartu su šeimininku arba sukuria atsparumo mutacijas, vėžys pastarąsias naudoja tik reaguodamos į gydymo atrankos spaudimą.

Be to, mokslininkai parodė, kad septyni virusai buvo tiesiogiai onkogeniški. Pavyzdžiui, Epstein-Barr virusas (EBV), hepatito B ir C virusas (HBV/HCV) ir žmogaus T-limfotropinis virusas 1 (HTLV-1). O'Shea (2005) teigė, kad virusų tyrimas gali palengvinti naujų vėžio gydymo būdų atradimą, nustatant ląstelių taikinius, skatinančius naviko atsiradimą. Vėliau Müller-Schiffmann ir kt. sukūrė gana netradicinį požiūrį į antivirusinių vaistų atradimą, nustatydamas homeostazei svarbias šeimininko alosterines vietas, kurias pakartotinai pakeitė virusinė infekcija. Tokiu būdu identifikuoti junginiai buvo vadinami surinkimo moduliatoriais. Jie taip pat patvirtino šiuos moduliuojančius junginius prieš gyvą virusą kelių virusų šeimų, Retroviridae, Orthomyxoviradae ir Poxviridae, ląstelių kultūrose.

Apie studiją

Kadangi ir virusai, ir vėžys sukelia nukrypimą nuo homeostazės, šio tyrimo mokslininkai siekė nustatyti, ar anksčiau nustatyti surinkimo moduliatoriai turi priešvėžinį terapinį aktyvumą, kad pasiūlytų naują vėžio gydymo metodą. Jie naudojo baltymų sintezės ir surinkimo be ląstelių (CFPSA) sistemą, kad patikrintų apie 150 000 į vaistus panašių mažų molekulių, kurios blokavo viruso kapsidų surinkimą, neslopindamos šeimininko baltymų sintezės, biblioteką. Be to, jie sukūrė su vėžiu susijusį priešpriešinį ekraną ir pritaikė jį anksčiau nustatytiems surinkimą moduliuojantiems junginiams. Jie taip pat atliko in vivo atrankos ir in vitro patvirtinimo tyrimus.

Studijų rezultatai

Nustatyta, kad PAV-617 ir PAV-951, du antivirusinio surinkimo moduliatorių junginiai, atrinkti naujame ekrane dėl jų gebėjimo reikšmingai sustabdyti proliferaciją, yra citotoksiški įvairioms neoplastinėms ląstelių linijoms, atstovaujančioms retam ir įprastam vėžiui. Vaisto optimizavimo pradžioje šie junginiai parodė tokį patį poveikį kaip ir komercinis vėžio vaistas gemcitabinas, nors ir 10 ir 60 kartų mažesnėmis dozėmis, slopindamas A549 naviko augimą pelėms, kurių imunodeficitas.

Vaistų dervos afinitetinė chromatografija (DRAC) ir fotocrosslinking eksperimentai parodė, kad PAV-617 ir PAV-951 sąveikavo su baltymais, kurie sudarė dinaminius daugiaproteininius kompleksus. Šie rezultatai rodo ligos modelio patogenezės tyrimą, kuriame anksčiau nepastebėti trumpalaikiai daugiaproteininiai kompleksai vaidino svarbų vaidmenį ląstelių proliferaciją ir apoptozę siejančioje dinamikoje.

Visų pirma, autoriai nustatė, kad KAP1 / TRIM28 yra bendras PAV-617 ir PAV-951 taikinys masių spektrometrijoje (MS) ir Western blotting. Kryžminio ryšio eksperimentai parodė, kad KAP1 buvo komplekse, į kurį nukreipta PAV-617, natūraliomis sąlygomis, tačiau buvo prarasta denatūruojant. Tai galėjo būti PAV-617 tikslinio daugiaproteininio komplekso distalinis komponentas. PAV-951 duomenys rodo, kad dalis KAP1 gali būti tiesiogiai susieta su junginiu, o tai rodo, kad viename daugiaproteininiame komplekse yra daugiau nei viena KAP1 kopija.

Ankstesni tyrimai parodė, kad KAP1 dalyvauja įvairiose baltymų ir baltymų sąveikose ir funkcijose. Pavyzdžiui, jis vaidino lemiamą vaidmenį ŽIV transkripcijos aktyvavime ir T ląstelių vystyme. Papildomos KAP1 funkcijos apėmė dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) pažeidimų atstatymą, transkripcinę genų represiją ir post-transliacines modifikacijas.

Tyrėjai nustatė, kad PAV-617 ir PAV-951 selektyviai nukreipia ląstelių KAP1 subfrakcijas. Kryžminis išeikvojimas, kai PAV-617 dervos pratekėjimas buvo užteptas ant naujos PAV-951 dervos, parodė, kad PAV 617 surišanti KAP1 subfrakcija turi būti atskirta nuo PAV-951 surišančios KAP1 subfrakcijos, nes išeikvojus vieną, kita visiškai neišeikvota. Šie PAV-617 ir PAV-951 rezultatai atspindėjo PAV-104, struktūriškai nesusijusio moduliatoriaus, turinčio visą kvėpavimą antivirusinį aktyvumą, rezultatus.

Išvados

Pirmojo CFPSA kapsidų surinkimo patikrinimo metu buvo nustatyti nauji taikiniai, susiję su virusais ir vėžiu. Tolesnis PAV-617 ir PAV-951 struktūros ir aktyvumo ryšio (SAR) plėtojimas galėtų padėti nustatyti, ar antivirusiniai ir priešvėžiniai taikiniai yra identiški, ar ne.

Nors surinkimą moduliuojantys junginiai yra struktūriškai skirtingi, jie turi keletą bendrų savybių, įskaitant kelių baltymų kompleksų taikymą, selektyvumą nedidelei daliai viso tam tikro baltymo kiekio ląstelėje ir alosterinius veikimo mechanizmus. Be to, jie parodė puikų aktyvumą prieš plačią patogenų kategoriją (pvz., Panvirusinę šeimą ir visos vėžį), panašiai kaip esami vaistai. Be to, atrodė, kad šie junginiai priešinosi atsparumo vystymuisi. Tolesni tyrimai turėtų paaiškinti, ar atsparumas mutacijai taip pat taikomas priešvėžiniam surinkimo moduliatorių pogrupiui.

Remiantis įvairiais mechanizmais ir molekulinėmis genetinėmis priemonėmis, sukurti veiksmingi vaistai nuo vėžio; Tačiau niekas nebandė gydyti vėžio moduliuodamas baltymų surinkimą. Dėl to darbas su PAV-617 ir PAV-951 yra rizikingas ir naudingas. PAV-617 ir PAV-951 toksiškumas gyvūnams buvo didesnis nei būtų idealus jų klinikiniam naudojimui; Tačiau jie buvo panašūs į esamus vaistus nuo vėžio. Kadangi PAV-617 ir PAV-951 yra ankstyvieji junginiai, tolesnis optimizavimas greičiausiai sukels cheminius analogus, kurių toksiškumas yra žymiai mažesnis ir stipresnis.

*Svarbi PASTABA:BioRxiv skelbia preliminarias mokslines ataskaitas, kurios nėra recenzuojamos, todėl neturėtų būti laikomos įtikinamais, skirtos vadovautis klinikine praktika / su sveikata susijusiu elgesiu arba laikomos nustatyta informacija.

Nuoroda:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

.