Moleculele antivirale mici numite modulatori de asamblare prezintă activitate terapeutică împotriva cancerului

Moleculele antivirale mici numite modulatori de asamblare prezintă activitate terapeutică împotriva cancerului

Într-un studiu recent publicat în bioRxiv *Cercetatorii serverului au examinat eficacitatea terapeutica anticancer a doua molecule mici care nu au legatura structural, PAV-617 si PAV-951.

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*NOTA importanta:bioRxiv publică rapoarte științifice preliminare care nu sunt revizuite de către colegi și, prin urmare, nu trebuie considerate concludente, menite să ghideze practica clinică/comportamentul legat de sănătate sau tratate ca informații stabilite.

fundal

În experimentele de cultură celulară, PAV-617 și PAV-951 au arătat activitate inhibitoare împotriva virusului variolei maimuțelor (MPXV) și a virusului imunodeficienței umane (HIV). Javier și Butel (2008) au observat asemănări în modul în care virușii și celulele canceroase interacționează cu o gazdă sănătoasă; De exemplu, ambii folosesc selecția naturală ca o armă puternică pentru a depăși apărarea gazdei. Diferența este că, deși virusurile co-evoluează cu gazda sau dezvoltă mutații de rezistență, cancerele le folosesc pe acestea din urmă doar ca răspuns la presiunea de selecție a tratamentelor.

În plus, cercetătorii au arătat că șapte viruși sunt direct oncogene. Exemplele includ virusul Epstein-Barr (EBV), virusul hepatitei B și C (HBV/HCV) și virusul T-limfotrop uman 1 (HTLV-1). O'Shea (2005) a sugerat că studiul virușilor ar putea facilita descoperirea de noi tratamente pentru cancer prin identificarea țintelor celulare care conduc la tumorigeneza. Mai târziu, Müller-Schiffmann et al. a dezvoltat o abordare destul de neconvențională a descoperirii medicamentelor antivirale prin identificarea site-urilor alosterice ale gazdei importante pentru homeostazie care au fost reutilizate prin infecția virală. Compușii afectați identificați în acest fel au fost numiți modulatori de asamblare. Ei au validat, de asemenea, acești compuși modulatori împotriva virusului viu în culturi celulare din mai multe familii de virusuri, Retroviridae, Orthomyxoviradae și Poxviridae, pentru a numi câteva.

Despre studiu

Deoarece atât virușii, cât și cancerul conduc abaterea de la homeostazie, cercetătorii din prezentul studiu au încercat să determine dacă modulatorii de asamblare identificați anterior au activitate terapeutică anticanceroasă pentru a propune o nouă metodă de dezvoltare a terapiei cancerului. Ei au folosit un sistem de sinteză și asamblare a proteinelor fără celule (CFPSA) pentru a analiza o bibliotecă de aproximativ 150.000 de molecule mici asemănătoare medicamentelor care au blocat asamblarea capsidelor virale fără a inhiba sinteza proteinelor gazdă. În plus, au stabilit un contrascreen relevant pentru cancer și l-au aplicat compușilor de modulare a ansamblului identificați anterior. De asemenea, au efectuat studii de screening in vivo și de validare in vitro.

Rezultatele studiului

PAV-617 și PAV-951, doi compuși modulatori de ansamblu antiviral selectați într-un nou ecran pentru capacitatea lor de a opri în mod semnificativ proliferarea, s-au dovedit a fi citotoxici pentru o varietate de linii celulare neoplazice reprezentând atât cancere rare, cât și obișnuite. La începutul optimizării medicamentului, acești compuși au arătat același efect ca medicamentul comercial pentru cancer gemcitabina, deși la doze mai mici de 10 și 60 de ori, inhibând creșterea unei tumori A549 la șoarecii imunodeficienți.

Cromatografia de afinitate cu rășină pentru medicamente (DRAC) și experimentele de fotoreticulare au arătat că PAV-617 și PAV-951 au interacționat cu proteine ​​care au format complexe multiproteice dinamice. Aceste rezultate sugerează un studiu model de boală al patogenezei în care complexele multiproteice tranzitorii trecute cu vederea anterior au jucat un rol important în dinamica care leagă proliferarea celulară de apoptoză.

În special, autorii au identificat KAP1/TRIM28 ca o țintă comună a PAV-617 și PAV-951 în spectrometria de masă (MS) și Western blot. Experimentele de reticulare au arătat că KAP1 a fost prezent într-un complex vizat de PAV-617 în condiții native, dar s-a pierdut la denaturare. Este posibil să fi fost o componentă distală a complexului multiproteic țintă PAV-617. Pentru PAV-951, datele sugerează că o porțiune de KAP1 poate fi direct legată de compus, sugerând prezența a mai mult de o copie a KAP1 per complex multiproteic.

Studiile anterioare au demonstrat implicarea KAP1 într-o serie de interacțiuni și funcții proteină-proteină. De exemplu, a jucat un rol crucial în activarea transcripțională HIV și dezvoltarea celulelor T. Funcțiile suplimentare ale KAP1 au inclus repararea daunelor acidului dezoxiribonucleic (ADN), core-reprimarea transcripțională a genelor și modificările post-translaționale.

Cercetătorii au descoperit că PAV-617 și PAV-951 vizează selectiv subfracții ale KAP1 celular. Epuizarea încrucișată, în care fluxul rășinii PAV-617 a fost aplicat unei noi rășini PAV-951, a demonstrat că subfracția de legare a PAV 617 a KAP1 trebuie să fie distinsă de subfracția de legare a PAV-951 a KAP1, deoarece epuizarea uneia nu a dus la epuizarea completă a celeilalte. Aceste rezultate pentru PAV-617 și PAV-951 le-au reflectat pe cele realizate pentru PAV-104, un modulator neînrudit din punct de vedere structural, cu activitate antivirală pan-respiratorie.

Concluzii

Primul screening al ansamblului capsidei CFPSA a identificat noi obiective relevante pentru virusuri si cancer. Dezvoltarea în continuare a relației structură-activitate (SAR) a PAV-617 și PAV-951 ar putea ajuta în continuare la determinarea dacă țintele antivirale și anticancer sunt identice sau nu.

Deși compușii care modulează asamblarea sunt diferiți din punct de vedere structural, ei au prezentat puține proprietăți comune, inclusiv țintirea complexelor multiproteice, selectivitatea pentru o mică parte din cantitatea totală a unei anumite proteine ​​dintr-o celulă și mecanisme alosterice de acțiune. În plus, ei au arătat o activitate remarcabilă împotriva unei categorii largi de agenți patogeni (de exemplu, familia pan-virusului și pan-cancerul), similar cu medicamentele existente. În plus, acești compuși păreau să reziste la dezvoltarea rezistenței. Studiile ulterioare ar trebui să clarifice dacă rezistența la mutație se aplică și subgrupului anticancer al modulatorilor de asamblare.

Medicamente anticancer eficiente au fost dezvoltate pe baza diferitelor mecanisme și instrumente genetice moleculare; Cu toate acestea, nimeni nu a încercat să trateze cancerul prin modularea asamblarii proteinelor. Acest lucru face ca lucrul cu PAV-617 și PAV-951 să fie atât riscant, cât și plin de satisfacții. Toxicitatea animalelor a PAV-617 și PAV-951 a fost mai mare decât ar fi ideală pentru utilizarea lor clinică; Cu toate acestea, acestea erau comparabile cu medicamentele anticancer existente. Deoarece PAV-617 și PAV-951 sunt compuși timpurii, optimizarea ulterioară va duce probabil la analogi chimici cu toxicitate semnificativ redusă și potență mai mare.

*NOTA importanta:bioRxiv publică rapoarte științifice preliminare care nu sunt revizuite de către colegi și, prin urmare, nu trebuie considerate concludente, menite să ghideze practica clinică/comportamentul legat de sănătate sau tratate ca informații stabilite.

Referinţă:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

.