Små antivirala molekyler som kallas monteringsmodulatorer visar terapeutisk aktivitet mot cancer

Små antivirala molekyler som kallas monteringsmodulatorer visar terapeutisk aktivitet mot cancer

I en nyligen publicerad studie publicerad i bioRxiv *Serverforskare undersökte den anticancerterapeutiska effekten av två strukturellt obesläktade små molekyler, PAV-617 och PAV-951.

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*Viktig OBS:bioRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är peer-reviewed och därför inte ska anses vara avgörande, avsedda att vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende eller behandlas som etablerad information.

bakgrund

I cellodlingsexperiment visade PAV-617 och PAV-951 hämmande aktivitet mot appoxvirus (MPXV) och humant immunbristvirus (HIV). Javier och Butel (2008) observerade likheter i hur virus och cancerceller interagerar med en frisk värd; Båda använder till exempel naturligt urval som ett kraftfullt vapen för att övervinna värdens försvar. Skillnaden är att även om virus samutvecklas med värden eller utvecklar resistensmutationer, använder cancer bara det senare som svar på urvalstrycket av behandlingar.

Dessutom visade forskarna att sju virus var direkt onkogena. Exempel inkluderar Epstein-Barr-virus (EBV), hepatit B- och C-virus (HBV/HCV) och humant T-lymfotropiskt virus 1 (HTLV-1). O'Shea (2005) föreslog att studien av virus skulle kunna underlätta upptäckten av nya cancerbehandlingar genom att identifiera cellulära mål som driver tumörbildning. Senare har Müller-Schiffmann et al. utvecklat ett ganska okonventionellt tillvägagångssätt för upptäckt av antivirala läkemedel genom att identifiera allosteriska värdställen som är viktiga för homeostas som återanvändes av virusinfektion. De träffade föreningarna som identifierades på detta sätt kallades monteringsmodulatorer. De validerade också dessa modulatorföreningar mot det levande viruset i cellkulturer av flera virusfamiljer, Retroviridae, Orthomyxoviradae och Poxviridae, för att nämna några.

Om studien

Eftersom både virus och cancer driver på avvikelse från homeostas, försökte forskare i denna studie avgöra om tidigare identifierade monteringsmodulatorer har anticancerterapeutisk aktivitet för att kunna föreslå en ny metod för utveckling av cancerterapi. De använde ett cellfritt proteinsyntes- och sammansättningssystem (CFPSA) för att screena ett bibliotek med cirka 150 000 läkemedelsliknande små molekyler som blockerade sammansättningen av virala kapsider utan att hämma värdproteinsyntesen. Dessutom etablerade de en cancerrelevant motscreening och applicerade den på tidigare identifierade sammansättningsmodulerande föreningar. De genomförde också in vivo-screening och in vitro-valideringsstudier.

Studieresultat

PAV-617 och PAV-951, två antivirala sammansättningsmodulatorföreningar utvalda i en ny screening för deras förmåga att signifikant stoppa proliferation, visade sig vara cytotoxiska för en mängd olika neoplastiska cellinjer som representerar både sällsynta och vanliga cancerformer. Tidigt i sin läkemedelsoptimering visade dessa föreningar samma effekt som det kommersiella cancerläkemedlet gemcitabin, om än i 10- och 60-faldigt lägre doser, vilket hämmade tillväxten av en A549-tumör i immunbristande möss.

Läkemedelshartsaffinitetskromatografi (DRAC) och fototvärbindningsexperiment visade att PAV-617 och PAV-951 interagerade med proteiner som bildade dynamiska multiproteinkomplex. Dessa resultat tyder på en sjukdomsmodellstudie av patogenes där tidigare förbisedda övergående multiproteinkomplex spelade en viktig roll i dynamiken som kopplar cellproliferation till apoptos.

I synnerhet identifierade författarna KAP1/TRIM28 som ett vanligt mål för PAV-617 och PAV-951 i masspektrometri (MS) och Western blotting. Tvärbindningsexperiment visade att KAP1 var närvarande i ett komplex riktat till PAV-617 under naturliga förhållanden men gick förlorat vid denaturering. Det kan ha varit en distal komponent i PAV-617-mål-multiproteinkomplexet. För PAV-951 tyder data på att en del av KAP1 kan vara direkt bunden till föreningen, vilket tyder på närvaron av mer än en kopia av KAP1 per multiproteinkomplex.

Tidigare studier har visat involveringen av KAP1 i en rad protein-proteininteraktioner och funktioner. Till exempel spelade det en avgörande roll i HIV-transkriptionell aktivering och T-cellsutveckling. Ytterligare funktioner hos KAP1 inkluderade deoxiribonukleinsyra (DNA) skada reparation, transkriptionell co-repression av gener och post-translationella modifieringar.

Forskarna fann att PAV-617 och PAV-951 selektivt riktar sig mot subfraktioner av cellulär KAP1. Korsutarmning, där genomflödet av PAV-617-hartset applicerades på ett nytt PAV-951-harts, visade att den PAV 617-bindande subfraktionen av KAP1 måste kunna särskiljas från den PAV-951-bindande subfraktionen av KAP1, eftersom utarmning av den ena inte resulterade i fullständig utarmning av den andra. Dessa resultat för PAV-617 och PAV-951 speglade de som gjordes för PAV-104, en strukturellt obesläktad modulator med pan-respiratorisk antiviral aktivitet.

Slutsatser

Den första screeningen av CFPSA-kapsidmontering identifierade nya mål som är relevanta för virus och cancer. Ytterligare utveckling av struktur-aktivitetsrelationen (SAR) för PAV-617 och PAV-951 kan ytterligare hjälpa till att avgöra om de antivirala och anticancermålen är identiska eller inte.

Även om sammansättningsmodulerande föreningar är strukturellt distinkta, har de visat få gemensamma egenskaper, inklusive målsökning av multiproteinkomplex, selektivitet för en liten del av den totala mängden av ett givet protein i en cell och allosteriska verkningsmekanismer. Dessutom visade de anmärkningsvärd aktivitet mot en bred kategori av patogener (t.ex. pan-virus familj och pan-cancer), liknande befintliga läkemedel. Dessutom verkade dessa föreningar motstå utvecklingen av resistens. Ytterligare studier bör klargöra om mutationsresistens även gäller anticancerundergruppen av monteringsmodulatorer.

Effektiva läkemedel mot cancer har utvecklats baserat på olika mekanismer och molekylärgenetiska verktyg; Ingen har dock försökt behandla cancer genom att modulera proteinuppsättningen. Detta gör arbetet med PAV-617 och PAV-951 både riskabelt och givande. Djurtoxiciteten för PAV-617 och PAV-951 var högre än vad som skulle vara idealiskt för deras kliniska användning; De var dock jämförbara med befintliga cancerläkemedel. Eftersom PAV-617 och PAV-951 är tidiga föreningar kommer ytterligare optimering sannolikt att resultera i kemiska analoger med avsevärt minskad toxicitet och högre potens.

*Viktig OBS:bioRxiv publicerar preliminära vetenskapliga rapporter som inte är peer-reviewed och därför inte ska anses vara avgörande, avsedda att vägleda klinisk praxis/hälsorelaterat beteende eller behandlas som etablerad information.

Hänvisning:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

.