称为组装调节剂的抗病毒小分子显示出抗癌活性

称为组装调节剂的抗病毒小分子显示出抗癌活性

在最近发表的一项研究中 生物Rxiv *服务器研究人员检查了两种结构上不相关的小分子 PAV-617 和 PAV-951 的抗癌治疗功效。

Lernen: Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. Bildnachweis: Fusebulb/Shutterstock

*重要提示：bioRxiv 发布未经同行评审的初步科学报告，因此不应被视为结论性报告，旨在指导临床实践/健康相关行为，或被视为既定信息。

背景

在细胞培养实验中，PAV-617和PAV-951表现出对猴痘病毒（MPXV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的抑制活性。 Javier 和 Butel (2008) 观察到病毒和癌细胞与健康宿主相互作用的方式有相似之处； 例如，两者都使用自然选择作为克服宿主防御的强大武器。 不同之处在于，尽管病毒与宿主共同进化或产生抗性突变，但癌症仅利用后者来应对治疗的选择压力。

此外，研究人员还发现七种病毒具有直接致癌性。 例子包括 Epstein-Barr 病毒 (EBV)、乙型和丙型肝炎病毒 (HBV/HCV) 以及人类 T 淋巴细胞病毒 1 (HTLV-1)。 O'Shea (2005) 提出，对病毒的研究可以通过识别驱动肿瘤发生的细胞靶点来促进新的癌症治疗方法的发现。 后来，Müller-Schiffmann 等人。 通过识别对体内平衡重要的宿主变构位点（这些位点因病毒感染而被重新利用），开发了一种相当非常规的抗病毒药物发现方法。 以这种方式鉴定的命中化合物被称为组装调节剂。 他们还在逆转录病毒科、正粘病毒科和痘病毒科等几个病毒科的细胞培养物中验证了这些调节剂化合物对活病毒的作用。

关于该研究

由于病毒和癌症都会导致体内平衡的偏离，本研究中的研究人员试图确定先前鉴定的组装调节剂是否具有抗癌治疗活性，以便提出一种开发癌症治疗的新方法。 他们使用无细胞蛋白质合成和组装（CFPSA）系统筛选了约 150,000 个药物样小分子的库，这些小分子可以阻断病毒衣壳的组装而不抑制宿主蛋白质合成。 此外，他们还建立了一种与癌症相关的反筛选方法，并将其应用于先前鉴定的组装调节化合物。 他们还进行了体内筛选和体外验证研究。

研究结果

PAV-617 和 PAV-951 是在一项新筛选中因其显着抑制增殖能力而被选中的两种抗病毒组装调节剂化合物，它们被发现对代表罕见和常见癌症的多种肿瘤细胞系具有细胞毒性。 在药物优化的早期，这些化合物显示出与商业癌症药物吉西他滨相同的效果，尽管剂量低 10 倍和 60 倍，可抑制免疫缺陷小鼠中 A549 肿瘤的生长。

药物树脂亲和层析 (DRAC) 和光交联实验表明，PAV-617 和 PAV-951 与形成动态多蛋白复合物的蛋白质相互作用。 这些结果表明，对发病机制进行了疾病模型研究，其中先前被忽视的瞬时多蛋白复合物在细胞增殖与凋亡之间的动态联系中发挥了重要作用。

特别是，作者将 KAP1/TRIM28 确定为质谱 (MS) 和蛋白质印迹中 PAV-617 和 PAV-951 的共同靶标。 交联实验表明，KAP1 在天然条件下存在于 PAV-617 靶向的复合物中，但在变性后丢失。 它可能是 PAV-617 靶多蛋白复合物的远端成分。 对于 PAV-951，数据表明 KAP1 的一部分可能直接与该化合物结合，表明每个多蛋白复合物存在多个 KAP1 拷贝。

先前的研究已经证明 KAP1 参与一系列蛋白质-蛋白质相互作用和功能。 例如，它在 HIV 转录激活和 T 细胞发育中发挥着至关重要的作用。 KAP1 的其他功能包括脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤修复、基因转录共抑制和翻译后修饰。

研究人员发现 PAV-617 和 PAV-951 选择性地靶向细胞 KAP1 的亚组分。 交叉去除，即 PAV-617 树脂的流穿应用于新的 PAV-951 树脂，证明 KAP1 的 PAV-617 结合亚级分必须与 KAP1 的 PAV-951 结合亚级分区分开来，因为一种的去除不会导致另一种的完全去除。 PAV-617 和 PAV-951 的这些结果与 PAV-104 的结果相似，PAV-104 是一种结构上不相关的调节剂，具有泛呼吸道抗病毒活性。

结论

CFPSA 衣壳组装的首次筛选确定了与病毒和癌症相关的新靶点。 进一步开发 PAV-617 和 PAV-951 的构效关系 (SAR) 可以进一步帮助确定抗病毒和抗癌靶点是否相同。

尽管组装调节化合物在结构上不同，但它们几乎没有表现出共同的特性，包括多蛋白复合物的靶向性、对细胞中给定蛋白总量的一小部分的选择性以及作用的变构机制。 此外，与现有药物类似，它们对多种病原体（例如泛病毒家族和泛癌症）表现出显着的活性。 此外，这些化合物似乎可以抵抗耐药性的发展。 进一步的研究应该阐明突变抗性是否也适用于组装调节剂的抗癌亚组。

基于各种机制和分子遗传学工具已开发出有效的抗癌药物； 然而，没有人尝试通过调节蛋白质组装来治疗癌症。 这使得 PAV-617 和 PAV-951 的使用既有风险，也有回报。 PAV-617 和 PAV-951 的动物毒性高于其临床应用的理想毒性； 然而，它们与现有的抗癌药物相当。 由于 PAV-617 和 PAV-951 是早期化合物，进一步优化可能会产生毒性显着降低且效力更高的化学类似物。

*重要提示：bioRxiv 发布未经同行评审的初步科学报告，因此不应被视为结论性报告，旨在指导临床实践/健康相关行为，或被视为既定信息。

参考：

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
  Anuradha F. Lingappa, Olayemi Akintunde, Connie Ewald et al. (2022). Modulatoren der Assemblierung kleiner Moleküle mit therapeutischer Wirksamkeit bei Krebserkrankungen. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.28.509937 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.28.509937v1

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