Inledande kliniska prövningar utvärderar fenofibrat som en behandling för HPV-relaterade cancerformer

Inledande kliniska prövningar utvärderar fenofibrat som en behandling för HPV-relaterade cancerformer

Ett team från University Hospitals Seidman Cancer Center lanserar landets första kliniska prövningar som utvärderar kolesterolläkemedlet fenofibrat (Triglid, Fibrikor, Lipofen) som en undersökning och potentiell behandling för patienter med HPV+ livmoderhalscancer och HPV+ huvud- och halscancer (HNSCC). Publicerade prekliniska resultat visar att fenofibrat återställer funktionen hos nyckeltumörsuppressorgenen i dessa cancerformer.

Gruppens prekliniska forskning inom cellinjer och musmodeller av HPV+-cancer visar att fenofibrat utfördes på samma sätt som det konventionella kemoterapiläkemedlet cisplatin. Speciellt verkar fenofibrat övervinna effekterna av HPV+-onkoproteiner och återställa funktionen hos p53-tumörsuppressorgenen – ofta kallad "genomets väktare".

Det är naturligt att om vi kan förhindra de HPV-associerade onkoproteinerna från att sänka p53-nivåerna, borde vi kunna återställa den potenta anti-canceraktiviteten hos denna gen. Och det såg vi i våra prekliniska studier. När vi jämför vävnadsprover från möss behandlade med fenofibrater och möss som inte fått läkemedlet, ser vi mycket större uttryck av p53 i de behandlade mössen. Detta läkemedel sätter genomets väktare tillbaka i arbete. Det här är riktigt spännande fynd och vi är nu i färd med att investera i en serie kliniska prövningar för att undersöka om vi potentiellt kan använda detta läkemedel på cancerpatienter. "

Wendi Quinn O'Neill, MS, DDS, forskare vid UH Seidman Cancer Center och biträdande professor i otolaryngologi vid Case Western Reserve University School of Medicine och senior författare till den senaste studien

Forskargruppen publicerade nyligen sina prekliniska resultat i tidskriftenTyper av cancer. Medförfattare inkluderar: Quintin Pan, PhD, biträdande forskningsdirektör vid UH Seidman Cancer Center och professor i Otolaryngology vid Case Western Reserve University School of Medicine och innehavare av Dr. Lester E. Coleman, Jr. Chair of Cancer Research & Therapeutics, och Theodoros Teknos, MD, President & Scientific Director of O Cancer UH, Professor of O Cancerary School, Professor Medicin och innehavare av Jane och Lee Seidman-stolen i Cancer Innovation.

Intressant nog verkar fenofibrat "omprogrammera" HPV+-tumörmikromiljön på ett sätt som kan visa sig vara fördelaktigt.

"Vi förstår verkligen inte den exakta mekanismen som är ansvarig, men när vi behandlade mössen med fenofibrat fann vi att tumörerna hade samlingar av immunceller som infiltrerade tumören", säger hon. "I vissa fall såg vi bara lite fibrös vävnad och inflammatoriska celler där tumören hade varit. I ett fall fanns det inga spårbara tecken på den ursprungliga tumören. Fenofibrat verkar återaktivera värdens immunceller, och vi kan se att de attackerar tumören."

Forskargruppen från UH Seidman Cancer Center är de första som dokumenterar anticancerpotentialen hos fenofibrat för att återaktivera p53 i HPV+ cancerceller, säger Dr O'Neill. För att dra nytta av och implementera dessa viktiga resultat kommer snart två fas 1 fönsterstudier, som registrerar patienter med HPV+ medfödd cancer och den andra med HPV+ HNSCC, att etableras vid UH Seidman Cancer Center. Patienterna får prövningsläkemedlet fenofibrat i fönstret mellan diagnos och definitiv kirurgisk behandling, och sedan analyseras deras utskurna vävnad för att avgöra om förändringarna i cellulära signalvägar som setts i tidigare laboratorieexperiment finns hos faktiska patienter. Ingen av de kliniska prövningarna testar fenofibrat i en terapeutisk dos - detta kommer om resultaten av de första fönsterförsöken är lovande, säger Dr. O'Neill.

Mycket är fortfarande okänt. Men om det visar sig vara effektivt kan fenofibratbehandling vara en mer riktad och mindre toxisk behandling för patienter med cancer som involverar HPV - till skillnad från patienter med huvud- och halscancer som är kopplade till rökning och alkohol. Sådana riktade terapeutiska metoder saknas för närvarande, säger Dr. O'Neill.

"Trots de många karakteristiska egenskaperna hos HPV+ HNSCC är nuvarande behandlingsalternativ för båda sjukdomsformerna desamma oavsett HPV-status", säger hon. "Men HPV+ HNSCC är verkligen en distinkt sjukdom med en mycket specifik drivkraft, där dessa är HPV-associerade onkoproteiner. I teorin borde vi kunna behandla det med ett riktat tillvägagångssätt som specifikt påverkar de virala onkoproteiner som driver sjukdomsprocessen. På så sätt kan vi gå direkt till orsaken till cancern med mindre giftiga och bättre patienter."

Det är möjligt att fenofibrat också kan spela en roll för att förebygga dessa cancerformer, säger Dr O'Neill.

"Behandling med fenofibrat ensamt eller i kombination med cisplatin eller en anti-PD-1-kontrollpunktshämmare kan ge ett sätt att ta itu med den unika biologin hos HPV+-cancer samtidigt som den minskar toxiciteten och sjukligheten som är förknippad med den nuvarande standarden för vårdbehandlingar", säger hon. "Dessutom, med tanke på dess utmärkta säkerhetsresultat, erbjuder fenofibrat spännande potential för långvarig användning som ett förebyggande medel för individer med hög risk att utveckla primära eller återkommande HPV+-cancer."

Kathy och Les Coleman Clinical Studies Center vid UH Seidman Cancer Center erbjuder mer än 400 kliniska prövningar för cancerpatienter.

Källor: