Tarmbakterier og blodmetabolitter påvirker direkte børns højde, studere undersøgelsen

Tarmbakterier og blodmetabolitter påvirker direkte børns højde, studere undersøgelsen

En ny genetisk undersøgelse viser, at nogle tarmbakterier og blodkemikalier ikke kun er forbundet med kort statur - de kan forårsage det, hvilket åbner døren for mikrobiota-baserede interventioner til vækstproblemer i barndommen.

I en undersøgelse for nylig offentliggjort i tidsskriftetBørneforskningForskere undersøgte årsagssammenhængen mellem blodmetabolitter, tarmmikrobiota og risikoen for kort statur (SS).

SS er en almindelig endokrin og metabolisk lidelse hos børn, defineret som højde under tredje percentil eller to standardafvigelser under middelhøjden for børn af samme alder, køn og race under sammenlignelige vækstbetingelser. I 2019 var der omkring 144 millioner forkrøblede børn på verdensplan. Forskellige epigenetiske, miljømæssige og genetiske faktorer regulerer SS. Omkring 60 % af børn med SS har en ukendt patogenese og uidentificerbar ætiologi, nemlig idiopatisk SS (ISS).

En undersøgelse antydede, at tarmmikrobiota og metabolitter bidrager til menneskers knoglesundhed. Desuden rapporterede en anden undersøgelse kortere lårbenslængder i bakteriefri mus og kolonisering af normal tarmflora øget knogledannelseshastighed og lårbenslængde. Dette tyder på, at tarmmikrobiota spiller en vigtig rolle i langsgående knoglevækst. Mens undersøgelser har vurderet sammenhænge mellem SS og tarmmikrobiota, er de observationelle; Derfor kan årsagssammenhænge ikke udledes.

Dette er den første undersøgelse, der bruger Mendelsk randomisering til at undersøge kausalitet mellem tarmmikrobiota, blodmetabolitter og SS.

Om studiet

Børn med højere Prevotella9-niveauer viste reduceret insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) aktivitet, et nøglehormon for knogleudvikling, hvilket tyder på en direkte mikrobiom vækstakse.

I denne undersøgelse undersøgte forskere årsagssammenhængen mellem SS, blodmetabolitter og tarmmikrobiota, samt hvordan blodmetabolitter påvirker dette forhold. De udførte en to-trins MENDELIAN randomisering (MR) analyse ved hjælp af Genome-Wide Association Study (GWAS) opsummeringshastigheder. GWAS-sammendragsdata om SS, tarmmikrobiota og metabolomik blev indsamlet fra separate undersøgelser.

GWAS-dataene for kort statur blev opnået fra Finngen R9-datasættet indeholdende 611 tilfælde og 361.988 kontroller med en gennemsnitsalder på cirka 8 år. GWAS-dataene blev især afledt primært fra europæiske befolkninger, hvilket kan begrænse generaliserbarheden til andre etniske grupper.

Instrumentelle variabler blev udvalgt, hvis de individuelle nukleotidpolymorfi loci viste signifikante associationer med eksponering. Invers variansvægtning (IVW) var den primære MR-metode, mens simpel modus, vægtet modus, vægtet median og MR Egger-regression var komplementære metoder. MR Egger intercept blev brugt til at vurdere horisontal pleiotropi. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Cochran's Q-statistik. Årsagssammenhængen blev betragtet som stabil, hvis effektretningerne for de komplementære metoder stemte overens med resultaterne af IVW-analysen.

Derudover blev en to-trins mediationsanalyse udført for at undersøge medieringen af ​​blodmetabolitter i forbindelsen mellem SS og tarmmikrobiota.

Resultater

Tarmslægten Roseburia producerer butyrat, en fedtsyre, der tidligere var forbundet med knogletæthed hos mus, men dens rolle i menneskelig højde forblev uudforsket indtil denne undersøgelse.

IVW-analysen foreslog syv årsagssammenhænge mellem tarmmikrobiota og SS. Efter validering med komplementære metoder var seks effektretninger i overensstemmelse med IVW-resultaterne. Tre slægter (Alloprevotella, Prevotella9 og familyxiiiad3011) var positivt forbundet med risikoen for SS og tre andre (Parautterella, Roseburia ogClostridium sensu stricto 1) var negativt forbundet. Parautterellas beskyttende rolle kan relateres til dets involvering i testosteron- og galdesyremetabolisme, som foreslået i tidligere forskning.

Derudover gennemførte holdet en omvendt MR-analyse for at undersøge, om SS har en kausal indflydelse på de identificerede slægter. Dette afslørede ikke omvendt kausalitet mellem SS og disse tarmmikrober. Derudover viste IVW-resultater seks årsagssammenhænge mellem blodmetabolitter og SS, og efter validering med komplementære metoder var fem af effektretningerne i overensstemmelse med IVW-resultaterne.

Tre metabolitter (koffein, 4-hydroxyhippurat og laurat) var negativt associeret med SS-risiko, og to (cyclo(Leu-pro) og 3-(4-hydroxyphenyl)-lactat var positivt associeret. Oddsratioerne (ORS) varierede fra 0,08 til 16,12, hvilket viste betydelig variation i effektstørrelse.

Mens koffein viste en beskyttende effekt her, advarer forfatterne om, at dyreforsøg har rapporteret, at koffein kan hæmme knoglevækst, hvilket tyder på, at dette fund kræver yderligere undersøgelse. Der var ingen heterogenitet eller pleiotropi. Derudover afslørede mediationsanalysen en indirekte effekt afClostridium sensu stricto 1på SS med 4-HydroxyhipPurate med et placeringsforhold på 43,03%. Denne metabolit er forbundet med flavonoidmetabolisme, som afhænger af tarmmikrobiotaen til behandling.

De fem metabolitter identificerede fire hovedmetaboliske veje: lipid, aminosyre, peptid og xenobiotikum (forbindelser, der ikke produceres naturligt af kroppen, såsom kost- eller miljøkemikalier).

Konklusioner

Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem D-vitaminmetabolitter og kort statur, hvilket modsiger hypoteser om, at mikronæringsstofmangel dominerer risici.

Undersøgelsen undersøgte årsagssammenhængene mellem blodmetabolitter, tarmmikrobiota og SS-risiko. Holdet identificerede Alloprevotella, familyxiiiad3011 og prevotella9 som risikofaktorer for SS. I et tidligere studie rapporterede et tidligere studie en højere frekvens af prevotella hos børn med ISS sammenlignet med raske børn, og dette niveau vendte tilbage til det normale med behandling med rekombinant humant væksthormon.

Derimod Roseburiae, Parautterella ogClostridium sensu stricto 1var beskyttende faktorer for SS. Fem blodmetabolitter var kausalt relateret til SS. Især 3-(4-hydroxyphenyl)-lactat og cyclo(Leu-pro) var forbundet med en højere risiko for SS. I modsætning hertil var koffein, laurater og 4-HydroxyhipPurate forbundet med en lavere risiko for SS. Mediationsanalyse afslørede en ny medierende rolle af 4-hydroxyhippurat i forholdet mellem SS ogClostridium sensu stricto 1.

Tilsammen illustrerer resultaterne årsagssammenhængene mellem blodmetabolitter, tarmmikrobiota og SS, og at 4-HydroxyhipPurate medierer virkningerne afClostridium sensu stricto 1på ss. Effektretningerne for forskellige metoder var konsistente, og der var ingen heterogenitet eller omvendt kausalitet. Imidlertid begrænser undersøgelsens afhængighed af data på slægtsniveau opløsning, og arts- eller stammespecifikke effekter forbliver uudforskede. Manglen på demografisk undergruppeanalyse begrænser også indsigt i, hvordan disse associationer kan variere efter alder, køn eller herkomst. Samlet set bør fremtidig klinisk diagnose og behandling af SS overveje reguleringen af ​​tarmmikrobiota.

Kilder: