Durchbruch der KI deckt die vielversprechende Behandlung mit Rett -Syndrom auf

Das Rett -Syndrom ist eine verheerende seltene genetische Kindheitsstörung, die hauptsächlich Mädchen betrifft. Nur 1 von 10.000 Mädchen werden damit geboren und viel weniger Jungen. Es wird durch Mutationen im MECP2 -Gen auf dem X -Chromosom verursacht, was zu einem Spektrum kognitiver und physikalischer Beeinträchtigungen führt, einschließlich sich wiederholender Handbewegungen, Sprachschwierigkeiten und Anfälle.

Neben einer schweren Beeinträchtigung der neurologischen Funktionen, die im Mittelpunkt der Forscher im Mittelpunkt standen, stellt das Rett-Syndrom auch die Funktionen vieler nicht-neurologischer Organe, einschließlich des Verdauung, des muskuloskelettalen und des Immunsystems, auf. Diese Komplexität hat die Entwicklung einer wirksamen Heilung gemacht, die die Krankheit über die mehreren Gewebe in der Lage ist, sich extreme Herausforderung zu behandeln.

Jetzt hat ein sehr multidisziplinäres Forschungsteam am WYSS-Institut der Harvard University einen erheblichen Durchbruch erzielt, indem ein KI-gesteuerter Drogenentdeckungsprozess in Kombination mit innovativer Krankheitsmodellierung eingesetzt wurde. Ihre Studie identifizierte ein als Vorinostat bekanntes Medikament als vielversprechende Behandlung für das Rett-Syndrom, das krankheitsmodifizierende Fähigkeiten über mehrere neuronale und nicht neuronale Gewebe in präklinischen Modellen des Rett-Syndroms, die Trofletid, der einzigen zugelassenen Behandlung für das Rettungs-Syndrom, überlegen waren, aufwiesen. Die Ergebnisse werden in veröffentlicht Kommunikationsmedizin.

Da Vorinostat bereits von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung einer Blutkrankheit zugelassen wurde, konnte das WYSS-fähige Startup die BioscosoSciences enträtselt, dass dieses Medikament schnell als Therapie für das Rettungs-Syndrom verwendet wird. Der Blei-Pipeline-Asset von Unravel Biosciences, RVL-001, ist eine proprietäre Formulierung von Vorinostat, die kürzlich von der FDA eine Waisenmedikamentenbezeichnung erhalten hat. Das Auflösen wird eine klinische Proof-of-Concept-Studie initiieren, um die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei 15 weiblichen Patienten mit Rett-Syndrom in Kolumbien im Laufe dieses Jahres zu bewerten, und ein „N-Of-1-Studienentwurf“ zur Bewertung verschiedener Vorinostat-Behandlungen innerhalb einzelner Patienten prüft, was der Komplexität der Krankheit und der seltenen Krankheitsgemeinschaften in allgemeiner Bekanntheit angemessener ist.

Die Identifizierung und Weiterentwicklung von Vorinostat als potenziell erste kurative Behandlung des Rett-Syndroms wäre ohne unseren einzigartigen AI-fähigen rechnerischen Ansatz zur Wirkstoffentdeckung und deren Kombination mit einem innovativen Krankheitsmodell nicht möglich gewesen, das die Merkmale des Rett-Syndroms im Allgemeinen nachahmt. Dieser neue Ziel-agnostische Ansatz für die Arzneimittelentdeckung erwies sich als extrem schnell und effektiv und schafft zusammen mit unseren einzigartigen Technologiemanienfunktionen ein Modell für uns, um andere Krankheiten mit unermüdlichem Bedarf zu bewältigen, die ähnlich enorme Herausforderungen darstellen. „

Donald Ingber, MD, Ph.D., Senior Autor und Wyss Gründungsdirektor

Ingber ist auch der Juda Folkman Professor für Gefäßbiologie an der Harvard Medical School und in Boston Children’s Hospital und der Hansjörg Wyss Professor für biologisch inspirierte Ingenieurwesen an der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Ein neues Paradigma für die Entdeckung von Arzneimitteln

Der Schlüssel zur Entdeckung von Vorinostat als potenzielle Rett -Syndrom -Therapie war die Computer -Nemocad -Pipeline des WYSS -Instituts, die es dem Team ermöglichte, Arzneimittelkandidaten vorherzusagen, die nicht auf einem bestimmten Zielmolekül der Krankheit der Krankheit basieren – wie die meisten herkömmlichen Arzneimittelentdeckungsansätze – jedoch auf Veränderungen, die im gesamten Gen -Netzwerk über mehrere Organsysteme im Rettungs -Syncrom in Rettungssystemen auftreten. Richard Novak, Ph.D., damals Stabswissenschaftler im Ingber-Team am WYSS-Institut und jetzt CEO von Unravel und anderen Mitgliedern des Teams, entwickelten Nemocad als Teil des von WYSS geführten DARPA-Thor-Projekts, um herauszufinden, warum einige Patienten mehr toleranten, mit Pathogens als anderen toleranten. Dieses DARPA-finanzierte Projekt führte den Weg zu anderen erfolgreichen Demonstrationen der Drogenentdeckung durch das WYSS-Institut über verschiedene medizinische Herausforderungen hinweg, von Neuropsychiatrie bis hin zu künstlichem Winterschlaf.

Als Ausgangspunkt für die Entwicklung einer Behandlung für das vollständige klinische Spektrum der Symptome, die bei Patienten mit RATT -Krankheit auftreten Xenopus laevisin dem sie CRISPR-Genom-Engineering-Technologie verwendeten, um verschiedene Mutationen zu erzeugen, die das MECP2-Gen inaktivieren, um die unterschiedliche Patientenpopulation widerzuspiegeln. Die konstruierten Kaulquappen rekapitulierten eine Reihe kritischer Merkmale des Rett -Syndroms, einschließlich Entwicklungs- und Verhaltensverzögerung, Anfälle sowie Darm-, Muskel- und Gehirnanomalien. Wichtig ist, dass die Forscher dieses neue Rettungsmodell für Veränderungen der Genexpression über mehrere Organe hinweg analysieren könnten, die mit dem Rett-Syndrom-spezifischen neurologischen und nicht neurologischen Veränderungen in der Verhaltens- und Gewebefunktion verbunden sind.

Die Forscher verwendeten dann Nemocad, um alle Genexpressionsveränderungen zu vergleichen, die in mecp2-defekten Kaulquappen im Vergleich zu gesunden Kaulquappen auftraten, um Arzneimittelverbindungen aus einer von der NIH kuratierten öffentlichen Datenbasis vorherzusagen, die die pathologischen Veränderungen in denselben Genexpressionsnetzwerken umkehren könnten. Lincs enthält, wie die Datenbank genannt wird, Genexpressionssignaturen, die durch mehr als 19.800 Arzneimittelverbindungen in einer Vielzahl von menschlichen Zelllinien induziert werden, einschließlich Arzneimittel, die bereits von der FDA zur Behandlung anderer Krankheiten zugelassen wurden. Diese Art der Analyse übertrifft die traditionelle Genexpressionsanalyse bei weitem, die die Expressionsänderungen einzelner Gene oder kleinerer Gruppen von Genen in Isolation aus allen anderen Veränderungen bestimmt.

„Kritisch kranke Patienten erfordern eine beschleunigte Entdeckung neuer Behandlungsoptionen für ihre verständlichen Erkrankungen. Berechnen, wie sich die gesamten Genexpressionsnetzwerke konzertiert verändern, ermöglichte es uns, vorherzusagen, welche Medikamente am wahrscheinlichsten das Rett-spezifische Genexpressionsnetzwerk in mehreren Organen in mehreren Organen und Ungeleiteten, die mit dem Projekt mit Co-Funduster, zusammen mit Co-Co-Co-Co-Cofuster, wieder in den normalen Staat und das Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, verändert wurden. „Wir sind dann aus einer Liste der vorhergesagten Kandidaten gegangen in Silicodirekte Validierung der Top -Kandidaten In vivo In unserem Kaulquappenmodell innerhalb weniger Wochen, der eine effiziente Methode zur Identifizierung bisher unbekannter therapeutischer Mechanismen zeigt „, fügte Novak hinzu.

Vorinostat erzielte am höchsten auf der Liste und erzielte die stärksten therapeutischen Effekte in den gentechnisch veränderten Kaulquappen, die eine beeindruckende Umkehrung ihrer Krankheitsmerkmale auf einer gesamten organismischen Ebene zeigten. Symptome wie Anfälle, ungewöhnliche Schwimmbewegungen, die sich wiederholtes Verhalten bei Patienten mit Rett -Syndrom sowie gastrointestinalen und muskulösen Symptomen ähneln, wurden vom Medikament alle stark unterdrückt. Und Vorinostat war viel wirksamer bei der Unterdrückung dieser Symptome als Trofinetid.

„Wichtig für seine Translation in Richtung Patienten, hat Vorinostat auch mehrere Symptome des Rett-Syndroms in einem präklinischen Mausmodell konsequent umgekehrt, selbst wenn er nach dem Nachhilfe der Symptome bereits in vollem Fortschreiten stand. WYSS -Mitarbeiterwissenschaftler, der eng mit Novak und Vigneault in Ingbers Team zusammengearbeitet hat. „Mit einigen zusätzlichen Formulierungsarbeiten erzielte Vorinostat auch als mündliche Behandlung signifikante therapeutische Ergebnisse.“

Neue Droge, neue Erkenntnisse

Durch ihre Gen-Netzwerk-Vorhersagen und eine eingehende Analyse der molekularen und zellulären Prozesse, die bei mecp2-defekten Kaulquappen betroffen sind, und nach der Behandlung mit Vorinostat entdeckten die Forscher eine unerwartete treibende Kraft der Krankheit. MECP2 codiert ein Protein, das die Expression von Hunderten von Genen reguliert. Dies geschieht durch Bindung an DNA-Regionen, die sogenannte Methylgruppen tragen und Komplexe mit anderen Proteinen bilden. Eine solche Klasse von Proteinen ist als Histondeacetylasen (HDAC) bekannt, die andere Proteine modifizieren, indem eine andere kleine chemische Gruppe entfernt wird, die als Acetylgruppe bekannt ist. Der Acetylierungsstatus von Proteinen wie Histonen und anderen Proteinen wird beim Rett -Syndrom aufgrund der Inaktivierung von MECP2 falsch reguliert.

Die Studie des Teams in ganzen Organismen hat diese Ansicht jedoch völlig neu definiert. Sie fanden heraus, dass Histone im Rett-Syndrom-Modellen zwar in Gehirnzellen tatsächlich unter Acetyliert waren, aber überraschenderweise in anderen von der Krankheit betroffenen Geweben wie dem Magen-Darm-Trakt (GI) über Acetyliert waren. Wichtig ist, dass die Netzwerkanalyse des Teams vorausgesagt hatte, dass Vorinostat auch die Acetylierung von A-Tubulin beeinflusst, ein Protein, das eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Störungen und anderen Krankheiten spielt. A-Tubulin setzt verschiedene Zytoskelettstrukturen in Zellen zusammen, die kritisch zu ihren Funktionen beitragen, wie z.

„In unseren Modellen wurde A-Tubulin in Zilien auch im Gehirngewebe hypo-acetyliert, aber in den anderen Geweben wie dem GI-Trakt hyperacetyliert, das mit Anzeichen von funktionellen Anomalien, einschließlich Entzündung, korrelierte“, sagte Lin. „Vorinostat war in der Lage, dieses dysregulierte A-Tubulin-Acetylierungsmuster in beide Richtungen umzukehren, was uns zeigt, dass es Ziele über die HDAC-Familie hinaus haben muss, für die es bekannt ist, und dass Rett-Syndrom über mehrere Organe hinweg durch Mechanismen verursacht wird, die weiter untersucht werden sollten.“

Die von Novak und Vigneault gegründeten Unravel -Biosciences, zusammen mit dem Associate -Fakultätsmitglied von Ingber und dem WYSS -Institut, baut Michael Levin, Ph.D., auf, der auf Vorinostat aufbaut, und die Entdeckung eines neuen therapeutischen Mechanismus durch den Team durch das Team, um die möglicherweise erste kurative Therapie für ein Rettentherapie für ein erstes Patienten mit dem Patienten zu fördern. „Wir freuen uns sehr, nach dieser schnellen Entdeckungs- und Entwicklungsreise klinische Phasen zu erreichen und zu hoffen, dass wir das Leben von Patienten mit Rett -Syndrom auf beispiellose Weise beeinflussen können“, sagte Novak.

Die Studie wurde auch von Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase und Jerrold, und Jerrold, und Jerrold, und Jerrold, und Jerrold, und Jerrold, und Jerrold, und das Jerradni, Sevi, Sevgi, und „

Quellen: