Darmbacteriën en bloedmetabolieten hebben een directe invloed op de lengte van kinderen, zo blijkt uit het onderzoek

Darmbacteriën en bloedmetabolieten hebben een directe invloed op de lengte van kinderen, zo blijkt uit het onderzoek

Een nieuwe genetische studie toont aan dat sommige darmbacteriën en bloedchemicaliën niet alleen in verband worden gebracht met een kleine gestalte, maar dat ze dit ook kunnen veroorzaken, waardoor de deur wordt geopend voor op microbiota gebaseerde interventies voor groeiproblemen bij kinderen.

Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdOnderzoek van kinderenOnderzoekers onderzochten het causale verband tussen bloedmetabolieten, darmmicrobiota en het risico op een kleine gestalte (SS).

SS is een veel voorkomende endocriene en metabolische stoornis bij kinderen, gedefinieerd als een lengte onder het derde percentiel of twee standaarddeviaties onder de gemiddelde lengte van kinderen van dezelfde leeftijd, hetzelfde geslacht en ras onder vergelijkbare groeiomstandigheden. In 2019 waren er wereldwijd ongeveer 144 miljoen kinderen met een groeiachterstand. Verschillende epigenetische, omgevings- en genetische factoren reguleren SS. Ongeveer 60% van de kinderen met SS heeft een onbekende pathogenese en een niet-identificeerbare etiologie, namelijk idiopathische SS (ISS).

Een onderzoek suggereerde dat de darmmicrobiota en metabolieten bijdragen aan de gezondheid van de menselijke botten. Bovendien rapporteerde een andere studie kortere dijbeenlengtes bij kiemvrije muizen en kolonisatie door normale darmflora verhoogde de botvormingssnelheid en dijbeenlengte. Dit suggereert dat de darmmicrobiota een belangrijke rol speelt bij de longitudinale botgroei. Hoewel studies de associaties tussen SS en de darmmicrobiota hebben beoordeeld, zijn ze observationeel; Er kunnen dus geen causale verbanden worden afgeleid.

Dit is de eerste studie waarin Mendeliaanse randomisatie wordt gebruikt om de causaliteit tussen darmmicrobiota, bloedmetabolieten en SS te onderzoeken.

Over de studie

Kinderen met hogere Prevotella9-niveaus vertoonden een verminderde activiteit van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), een sleutelhormoon voor de botontwikkeling, wat duidt op een directe groei-as van het microbioom.

In de huidige studie onderzochten onderzoekers de causale relatie tussen SS, bloedmetabolieten en darmmicrobiota, evenals hoe bloedmetabolieten deze relatie beïnvloeden. Ze voerden een tweetraps MENDELIAN-randomisatie (MR)-analyse uit met behulp van de samenvattende tarieven van de Genome-Wide Association Study (GWAS). Samenvattende GWAS-gegevens over SS, darmmicrobiota en metabolomics werden verzameld uit afzonderlijke onderzoeken.

De GWAS-gegevens met een klein postuur werden verkregen uit de Finngen R9-dataset met 611 gevallen en 361.988 controles met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 8 jaar. Met name zijn de GWAS-gegevens voornamelijk afkomstig van Europese populaties, wat de generaliseerbaarheid naar andere etnische groepen kan beperken.

Instrumentele variabelen werden geselecteerd als de individuele loci voor nucleotidepolymorfisme significante associaties met blootstelling vertoonden. Inverse variantieweging (IVW) was de primaire MR-methode, terwijl de eenvoudige modus, de gewogen modus, de gewogen mediaan en MR Egger-regressie complementaire methoden waren. Het MR Egger-onderschepping werd gebruikt om horizontale pleiotropie te beoordelen. Heterogeniteit werd beoordeeld met behulp van de Q-statistiek van Cochran. Het causale verband werd als stabiel beschouwd als de effectrichtingen van de complementaire methoden overeenkwamen met de resultaten van de IVW-analyse.

Bovendien werd een tweefasige bemiddelingsanalyse uitgevoerd om de bemiddeling van bloedmetabolieten in de associatie tussen SS en darmmicrobiota te onderzoeken.

Resultaten

Het darmgeslacht Roseburia produceert butyraat, een vetzuur dat eerder in verband werd gebracht met de botdichtheid bij muizen, maar de rol ervan in de menselijke lengte bleef tot dit onderzoek onontgonnen.

De IVW-analyse stelde zeven causale relaties tussen darmmicrobiota en SS voor. Na validatie met complementaire methoden kwamen zes effectrichtingen overeen met de IVW-resultaten. Drie geslachten (Alloprevotella, Prevotella9 en familyxiiiad3011) waren positief geassocieerd met het risico op SS en drie andere (Parautterella, Roseburia enClostridium sensu stricto 1) waren negatief geassocieerd. De beschermende rol van Parautterella kan verband houden met zijn betrokkenheid bij het testosteron- en galzuurmetabolisme, zoals gesuggereerd in eerder onderzoek.

Daarnaast voerde het team een ​​omgekeerde MR-analyse uit om te onderzoeken of SS een causale invloed heeft op de geïdentificeerde geslachten. Dit bracht geen omgekeerde causaliteit tussen SS en deze darmmicroben aan het licht. Bovendien lieten de IVW-resultaten zes causale relaties zien tussen bloedmetabolieten en SS, en na validatie met complementaire methoden waren vijf van de effectrichtingen consistent met de IVW-resultaten.

Drie metabolieten (cafeïne, 4-hydroxyhippuraat en lauraat) waren negatief geassocieerd met SS-risico, en twee (cyclo(Leu-pro) en 3-(4-hydroxyfenyl)-lactaat waren positief geassocieerd. De odds ratio's (ORS) varieerden van 0,08 tot 16,12, wat een aanzienlijke variatie in de effectgrootte laat zien.

Hoewel cafeïne hier een beschermend effect liet zien, waarschuwen de auteurs dat dierstudies hebben gerapporteerd dat cafeïne de botgroei kan remmen, wat suggereert dat deze bevinding verder onderzoek vereist. Er was geen heterogeniteit of pleiotropie. Bovendien bracht de bemiddelingsanalyse een indirect effect aan het licht vanClostridium sensu stricto 1op SS van 4-HydroxyhipPurate met een plaatsingsratio van 43,03%. Deze metaboliet wordt geassocieerd met het flavonoïdenmetabolisme, dat voor verwerking afhankelijk is van de darmmicrobiota.

De vijf metabolieten identificeerden vier belangrijke metabolische routes: lipiden, aminozuren, peptiden en xenobiotica (verbindingen die niet van nature door het lichaam worden geproduceerd, zoals chemicaliën uit voeding of omgevingsfactoren).

Conclusies

Er werd geen verband gevonden tussen vitamine D-metabolieten en een kleine gestalte, wat de hypothese tegenspreekt dat tekorten aan micronutriënten de risico's domineren.

De studie onderzocht de causale relaties tussen bloedmetabolieten, darmmicrobiota en SS-risico. Het team identificeerde Alloprevotella, familyxiiiad3011 en prevotella9 als risicofactoren voor SS. In een eerdere studie rapporteerde een eerdere studie een hogere frequentie van prevotella bij kinderen met ISS vergeleken met gezonde kinderen, en dit niveau werd weer normaal na behandeling met recombinant menselijk groeihormoon.

Daarentegen zijn Roseburiae, Parautterella enClostridium sensu stricto 1waren beschermende factoren voor SS. Vijf bloedmetabolieten waren causaal gerelateerd aan SS. In het bijzonder werden 3-(4-hydroxyfenyl)lactaat en cyclo(Leu-pro) in verband gebracht met een hoger risico op SS. Daarentegen werden cafeïne, lauraten en 4-HydroxyhipPuraat geassocieerd met een lager risico op SS. Bemiddelingsanalyse onthulde een nieuwe bemiddelende rol van 4-hydroxyhippuraat in de relatie tussen SS enClostridium sensu stricto 1.

Alles bij elkaar illustreren de resultaten de causale relaties tussen bloedmetabolieten, darmmicrobiota en SS en dat 4-HydroxyhipPurate de effecten medieert vanClostridium sensu stricto 1op ss. De effectrichtingen van de verschillende methoden waren consistent en er was geen heterogeniteit of omgekeerde causaliteit. De afhankelijkheid van de studie van gegevens op geslachtsniveau beperkt echter de resolutie, en soort- of stamspecifieke effecten blijven onontgonnen. Het gebrek aan demografische subgroepanalyse beperkt ook het inzicht in hoe deze associaties kunnen variëren per leeftijd, geslacht of afkomst. Over het geheel genomen zou bij toekomstige klinische diagnose en behandeling van SS rekening moeten worden gehouden met de regulatie van de darmmicrobiota.

Bronnen: