Naujos nanodalelių vakcinos yra žadančios nuo kelių mirtinų filovirusų

Naujos nanodalelių vakcinos yra žadančios nuo kelių mirtinų filovirusų

Filovirusai gavo savo pavadinimą iš lotyniško žodžio „filum“, reiškiančio „siūlas“, nurodant jų ilgą, į siūlą panašią formą. Šioje virusų šeimoje yra keletas pavojingiausių mokslui žinomų patogenų, įskaitant Ebolos, Sudano, Bundibugyo ir Marburgo virusus. Viena iš priežasčių, kodėl šie virusai vis dar tokie mirtini, yra jų paviršiaus baltymų nestabilumas, dėl kurio mūsų imuninei sistemai sunku juos atpažinti, o tyrėjams sunku su jais kovoti naudojant gydymą ar vakcinas.

Na, aGamtos bendravimas2025 m. gruodžio 12 d. paskelbtame tyrime (šiuo metu paskelbtas straipsnis), kurį atliko „Scripps Research“ mokslininkai, aprašomi nauji vakcinų kandidatai, skirti apsaugoti nuo kelių filoviruso padermių. Šiose vakcinose filoviruso paviršiaus baltymai yra ant inžinerijos būdu surenkamų baltymų nanodalelių (SApNP), padedančių imuninei sistemai geriau atpažinti virusą ir reaguoti į jį. Atliekant tyrimus su pelėmis, nanodalelės sukėlė stiprų antikūnų atsaką į kelis filovirusus, parodydamos daug žadantį kelią į platesnę, veiksmingesnę šios pavojingos virusų šeimos apsaugą.

Filovirusai reikalauja geresnių sprendimų – protrūkiai buvo niokojantys ir lėmė itin didelį mirtingumą. Per pastarąjį dešimtmetį pritaikiau savo fizikos žinias, kad įsisavinčiau baltymų dizainą. Mano tikslas yra sukurti universalų dizaino planą kiekvienai didelei virusų šeimai, kad įvykus naujam protrūkiui jau turėtume paruoštą naudoti strategiją.

Jiang Zhu, vyresnysis autorius, Scripps tyrimų Integracinės struktūrinės ir skaičiuojamosios biologijos katedros profesorius

Zhu naujos kartos vakcinos pastangos sutelktos į viruso paviršiaus glikoproteinus – baltymus, kuriuos virusai naudoja, kad patektų į ląsteles ir kuriuos imuninė sistema turi siekti apsaugoti. Jo komanda naudoja metodą, vadinamą „racionaliu, struktūra pagrįstu dizainu“, kuris iki smulkmenų tiria šiuos glikoproteinus, sukuria stabilias, gerai suformuotas versijas ir transportuoja juos viruso formos baltymų sferose – SAPNP – kurios patikimai sukelia stiprią imuninę reakciją.

Komanda jau pritaikė šią vakcinos platformą tokiems virusams kaip ŽIV-1, hepatitas C, RSV, hMPV ir gripas. Filovirusai buvo kitas didelis iššūkis.

Filovirusai, tokie kaip Ebolos virusas (EBOV) ir Marburgo virusas (MARV), gali sukelti virusinę hemoraginę karštligę, kurios mirtingumas siekia iki 90%. Per 2013–2016 m. Ebolos epidemiją Vakarų Afrikoje mirė daugiau nei 11 000 žmonių, o daugiau nei 28 000 užsikrėtė. Nors buvo patvirtintos dvi vakcinos nuo Ebolos, nė viena vakcina nesuteikia visapusiškos apsaugos nuo visos filovirusų šeimos.

Taip yra iš dalies dėl filoviruso paviršiaus glikoproteinų. Šie baltymai iš prigimties yra nestabilūs, o jų pažeidžiamos sritys – epitopai – yra paslėpti po storu glikanų sluoksniu, sudarydami molekulinį „nematomumo skraistę“. Prieš susiliejimą (prieš virusui patenkant į ląstelę) dėl šios apsaugos imuninėms ląstelėms sunkiau atpažinti virusą. Kai virusas susilieja su ląstele, glikoproteinas vėl susilanksto į susiliejimo formą, dar labiau apsunkindamas imuninę apsaugą.

2021 m. Zhu komanda nagrinėjo šią problemą tyrime, paskelbtame 2021 mGamtos bendravimaskur jie išsamiai nubrėžė Ebolos glikoproteino struktūrą ir sukūrė strategiją, kaip ją stabilizuoti. Pašalinus mucino turtingus segmentus, jie sukūrė švaresnę, labiau prieinamą baltymo versiją – tokią, kurią imuninei sistemai lengviau atpažinti ir kuri gali generuoti stipresnius, naudingesnius antikūnų atsakus.

„2021 m. išsprendus Ebolos problemą, šis naujas darbas tęsia šią teoriją ir pritaiko ją papildomoms filovirusų rūšims“, - aiškina Zhu.

Naujajame tyrime mokslininkai pertvarkė filoviruso glikoproteinus, kad jie išliktų fiksuoti prieš susiliejimą – tokią formą, kurią imuninė sistema turi atpažinti ir reaguoti į ją. Tada šie perdaryti baltymai buvo dedami ant Zhu SAPNP platformos, sudarant sferines, į virusą panašias daleles, padengtas daugybe viruso antigenų kopijų. Biocheminiai ir struktūriniai tyrimai patvirtino, kad dalelės buvo surinktos teisingai, o baltymai pasirodė kaip numatyta.

Bandant su pelėmis, šios nanodalelių vakcinos sukėlė stiprų imuninį atsaką, įskaitant antikūnus, kurie galėjo atpažinti ir neutralizuoti kelis skirtingus filovirusus. Papildomi cukrų pokyčiai baltymų paviršiuje atskleidė papildomus konservuotus pažeidžiamumus, o tai rodo, kad šis metodas galiausiai galėtų paremti išsamesnę, potencialiai universalią vakciną nuo šios pavojingos virusų šeimos.

Remdamasi šiais rezultatais, Zhu komanda išplečia šią struktūromis pagrįstą nanodalelėmis pagrįstą strategiją, įtraukdama į kitus didelės rizikos patogenus, įskaitant Lassa virusą ir Nipah virusą. Jie taip pat tiria naujus metodus, kaip susilpninti arba apeiti mucino apsauginį skydą, kad imuninė sistema dar geriau pasiektų svarbiausius viruso taikinius.

„Daugelis veiksnių turi įtakos tam, kaip imuninė sistema atpažįsta virusą ir reaguoja“, – priduria Zhu. "Užfiksavus antigeną jo prefuzijos pavidalu, galite pasiekti 60 % kelio. Tačiau daugelis virusų, įskaitant ŽIV ir filovirusus, yra apsupti tankiu glikano skydu. Jei imuninė sistema nemato šios apsaugos, net ir geriausiai sukurta vakcina nesuteiks visiškos apsaugos. Įveikti šį "nematomumo skraistę" yra vienas iš mūsų kitų tikslų.

Be Zhu, tyrimo „Racionalus naujos kartos filoviruso vakcinų dizainas, derinant glikoproteino stabilizavimą ir nanodalelių vaizdavimą su glikano modifikavimu“, autoriai yra Yi-Zong Lee, Yi-Nan Zhang, Garrett Ward, Sarah Auclair, Connor DesRoberts, Andrew S. Maddy Newby, Joelis Allenas ir Maxas Crispinas iš Sautamptono universiteto; ir Keeganas Brazas Gomesas iš Uvax Bio.

Tyrimą palaikė Uvax Bio, LLC ir Nacionaliniai sveikatos institutai. „Uvax Bio“, „Scripps Research“ vakcinų įmonė, naudoja patentuotą platformos technologiją, išrastą Zhu laboratorijoje, kad sukurtų ir parduotų profilaktines vakcinas nuo įvairių infekcinių ligų.

Šaltiniai: