Jaunās nanodaļiņu vakcīnas ir daudzsološas pret vairākiem nāvējošiem filovīrusiem

Jaunās nanodaļiņu vakcīnas ir daudzsološas pret vairākiem nāvējošiem filovīrusiem

Filovīrusi savu nosaukumu ieguvuši no latīņu vārda “filum”, kas nozīmē “pavediens”, kas norāda uz to garo, pavedienam līdzīgu formu. Šī vīrusu saime satur dažus no visbīstamākajiem zinātnei zināmajiem patogēniem, tostarp Ebolas, Sudānas, Bundibugyo un Marburgas vīrusiem. Viens no iemesliem, kāpēc šie vīrusi joprojām ir tik nāvējoši, ir to virsmas proteīnu nestabilitāte, kas mūsu imūnsistēmai apgrūtina to atpazīšanu un pētniekiem apgrūtina to apkarošanu ar ārstēšanu vai vakcīnām.

Nu, aDabas komunikācijaScripps Research zinātnieku pētījums (šobrīd publicēts raksts), kas publicēts 2025. gada 12. decembrī, apraksta jaunas vakcīnas kandidātes, kas paredzētas aizsardzībai pret vairākiem filovīrusa celmiem. Šīs vakcīnas parāda filovīrusa virsmas proteīnus uz konstruētām pašsavienojošām olbaltumvielu nanodaļiņām (SApNP), palīdzot imūnsistēmai labāk atpazīt vīrusu un reaģēt uz to. Pētījumos ar pelēm nanodaļiņas izraisīja spēcīgas antivielu atbildes reakcijas pret vairākiem filovīrusiem, parādot daudzsološu ceļu uz plašāku, efektīvāku šīs bīstamās vīrusu ģimenes aizsardzību.

Filovīrusiem nepieciešami labāki risinājumi – uzliesmojumi ir bijuši postoši un izraisījuši ārkārtīgi augstus mirstības rādītājus. Pēdējo desmit gadu laikā esmu izmantojis savu fizikas pieredzi, lai apgūtu olbaltumvielu dizainu. Mans mērķis ir izstrādāt universālu dizaina projektu katrai lielākajai vīrusu saimei, lai tad, kad notiek jauns uzliesmojums, mums jau būtu lietošanai gatava stratēģija.

Dzjans Džu, vecākais autors, Scripps Research Integratīvās strukturālās un skaitļošanas bioloģijas katedras profesors

Zhu nākamās paaudzes vakcīnas centieni ir vērsti uz vīrusu virsmas glikoproteīniem - olbaltumvielām, kuras vīrusi izmanto, lai iekļūtu šūnās, un kas imūnsistēmai jācenšas nodrošināt aizsardzību. Viņa komanda izmanto pieeju, ko sauc par "racionālu, uz struktūru balstītu dizainu", kas sīki pēta šos glikoproteīnus, veidojot stabilas, labi izveidotas versijas un transportējot tās uz vīrusa formas proteīna sfērām - SAPNP -, kas droši izraisa spēcīgas imūnās atbildes.

Komanda jau ir izmantojusi šo vakcīnas platformu tādiem vīrusiem kā HIV-1, C hepatīts, RSV, hMPV un gripa. Filovīrusi bija nākamais lielais izaicinājums.

Filovīrusi, piemēram, Ebolas vīruss (EBOV) un Marburgas vīruss (MARV), var izraisīt vīrusu hemorāģisko drudzi ar mirstības līmeni līdz 90%. 2013.–2016. gada Ebolas epidēmijas laikā Rietumāfrikā nomira vairāk nekā 11 000 cilvēku un vairāk nekā 28 000 tika inficēti. Lai gan pret Ebolu ir apstiprinātas divas vakcīnas, neviena vakcīna nenodrošina visaptverošu aizsardzību pret visu filovīrusu saimi.

Tas daļēji ir saistīts ar filovīrusa virsmas glikoproteīniem. Šie proteīni pēc būtības ir nestabili, un to jutīgie reģioni - epitopi - ir paslēpti zem bieza glikānu slāņa, veidojot molekulāru "neredzamības apmetni". Pirms saplūšanas stāvoklī (pirms vīruss nonāk šūnā) šī aizsardzība apgrūtina imūnās šūnas atpazīt vīrusu. Kad vīruss saplūst ar šūnu, glikoproteīns atkal salocās pēc saplūšanas, vēl vairāk sarežģījot imūno aizsardzību.

2021. gadā Zhu komanda pievērsās šim jautājumam pētījumā, kas tika publicētsDabas komunikācijakur viņi detalizēti kartēja Ebolas glikoproteīna struktūru un izstrādāja stratēģiju tās stabilizēšanai. Noņemot ar mucīnu bagātos segmentus, viņi izveidoja tīrāku, pieejamāku proteīna versiju – tādu, kuru imūnsistēmai bija vieglāk atpazīt un kas spēj radīt spēcīgākas, noderīgākas antivielu atbildes reakcijas.

"Pēc Ebolas problēmas atrisināšanas 2021. gadā šis jaunais darbs šo teoriju paplašina un piemēro papildu filovīrusu sugām," skaidro Džu.

Jaunajā pētījumā pētnieki pārveidoja filovīrusa glikoproteīnus tā, lai tie paliktu fiksēti pirms saplūšanas formā - forma, kas imūnsistēmai nepieciešama, lai atpazītu un reaģētu pret to. Pēc tam šīs pārveidotās olbaltumvielas tika novietotas uz Zhu SAPNP platformas, veidojot sfēriskas, vīrusiem līdzīgas daļiņas, kas pārklātas ar daudzām vīrusu antigēnu kopijām. Bioķīmiskie un strukturālie testi apstiprināja, ka daļiņas ir saliktas pareizi un olbaltumvielas parādījās kā paredzēts.

Pārbaudot ar pelēm, šīs nanodaļiņu vakcīnas radīja spēcīgas imūnās atbildes, tostarp antivielas, kas varēja gan atpazīt, gan neitralizēt vairākus dažādus filovīrusus. Papildu izmaiņas cukuros uz olbaltumvielu virsmas atklāja papildu konservētas ievainojamības, kas liecina, ka šī pieeja galu galā varētu atbalstīt visaptverošāku, potenciāli universālu vakcīnu pret šo bīstamo vīrusu ģimeni.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, Zhu komanda paplašina šo uz struktūru balstīto, uz nanodaļiņām balstīto stratēģiju, iekļaujot citus augsta riska patogēnus, tostarp Lassa vīrusu un Nipah vīrusu. Viņi arī pēta jaunas metodes, lai vājinātu vai apietu mucīna aizsargvairogu, lai nodrošinātu imūnsistēmai vēl labāku piekļuvi kritiskajiem vīrusu mērķiem.

"Daudzi faktori ietekmē to, kā imūnsistēma atpazīst vīrusu un rada reakciju," piebilst Džu. "Iegūstot antigēnu tā prefūzijas formā, jūs varat sasniegt 60% no ceļa. Taču daudzus vīrusus, tostarp HIV un filovīrusus, ieskauj blīvs glikāna vairogs. Ja imūnsistēma nevar redzēt šo aizsardzību, pat vislabāk izstrādātā vakcīna nenodrošinās pilnīgu aizsardzību. Pārvarēt šo "neredzamības apmetni" ir viens no mūsu nākamajiem mērķiem."

Papildus Zhu, pētījuma "Nākamās paaudzes filovīrusu vakcīnu racionāls dizains, kas apvieno glikoproteīna stabilizāciju un nanodaļiņu attēlveidošanu ar glikāna modifikāciju" autori ir Yi-Zong Lee, Yi-Nan Zhang, Garrett Ward, Sarah Auclair, Connor DesRoberts, Endrjū, Willings, He no Stanrip S Research; Madijs Ņūbijs, Džoels Alens un Makss Krispins no Sauthemptonas universitātes; un Kīgans Brazs Gomess no Uvax Bio.

Pētījumu atbalstīja Uvax Bio, LLC un Nacionālie veselības institūti. Uvax Bio, spinoff vakcīnu uzņēmums no Scripps Research, izmanto patentētu platformas tehnoloģiju, kas izgudrota Zhu laboratorijā, lai izstrādātu un komercializētu profilaktiskas vakcīnas pret dažādām infekcijas slimībām.

Avoti: