SARS-CoV-2 manipuliert die RNA der Wirtszelle, um die Immunantwort zu schwächen

SARS-CoV-2 manipuliert die RNA der Wirtszelle, um die Immunantwort zu schwächen

Forscher der Bundesuniversität von São Paulo (UNIFESP) in Brasilien haben herausgefunden, dass SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, eine ausgeklügelte Taktik anwendet, um dem Abwehrsystem des menschlichen Körpers zu entgehen. Zusätzlich zu seiner Fähigkeit, dem Immunsystem zu entgehen, bevor es in die Wirtszelle eindringt, was bei anderen Viren üblich ist, wirkt SARS-CoV-2 an einer zweiten Front, indem es das genetische Material der Wirtszelle auf eine Weise manipuliert, die bei anderen Krankheitserregern noch nie zuvor beobachtet wurde.

Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Nukleinsäureforschung Molekulare Medizin und von FAPESP durch ein thematisches Projekt und ein Postdoktorandenstipendium unterstützt, beschreibt, wie das Virus auf beispiellose Weise mit der RNA infizierter Lungenzellen interagiert.

SARS-CoV-2 macht keinen Spaß. Es interagiert auf äußerst raffinierte und direkte Weise mit der Wirtszelle und manipuliert deren genetisches Material wie kein anderer Krankheitserreger. Wir haben herausgefunden, dass die RNA des Virus über einen hochentwickelten Paarungsmechanismus mit verschiedenen RNA-Typen in der infizierten Zelle interagiert, die Funktion der Zellmaschinerie stört und die Produktion von Interferon, einer der wichtigsten antiviralen Abwehrkräfte, blockiert.“

Marcelo Briones, Koordinator des Zentrums für medizinische Bioinformatik der Medizinischen Fakultät São Paulo (EPM-UNIFESP) und Koordinator der Forschung

Obwohl es sich hierbei um eine grundlegende biologische Studie handelt, könnte die Entdeckung laut Briones unser Verständnis der Krankheit und die Entwicklung von Impfstoffen und Behandlungen in der Zukunft beeinflussen. „Dies verändert unser Verständnis des Virus und der RNA-Viren und ebnet den Weg für neue Präventions- und Behandlungsstrategien. Wir haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 sich durch Methylierung schützt, also durch die Modifikation seiner RNA mit einer Methylgruppe. Theoretisch könnte dies die Entwicklung antiviraler Medikamente ermöglichen, die die Enzyme hemmen, die für diese RNA-Modifikation verantwortlich sind“, erklärt Briones gegenüber Agência FAPESP.

Geschwächte Immunantwort

SARS-CoV-2 ist ein RNA-Virus, das heißt, es besitzt kein DNA-Genom und weist eine hohe Mutationskapazität auf. „Das bedeutet nicht, dass es sich um einfachere Viren handelt, ganz im Gegenteil. Unsere Studie hat gezeigt, dass RNAs sowohl mit eindringenden Virusmolekülen als auch mit Molekülen interagieren, die für die Immunantwort äußerst wichtig sind, was aus grundlegender biologischer Sicht äußerst interessant ist“, sagt er.

In ihrer Arbeit stellten Cristina Peter und Caio Cyrino fest, dass SARS-CoV-2 seine RNA der zellulären Umgebung aussetzt, sobald es in Zellen eindringt, und so Verbindungen mit einem bestimmten RNA-Typ – langen nichtkodierenden RNAs (lncRNAs) – fördert, um die anfängliche Immunantwort menschlicher Zellen zu umgehen. Das Virus stellt beim Eindringen in die Zelle schnell Verbindungen mit lncRNAs wie UCA1, GAS5 und NORAD her. Diese lncRNAs sind wichtige Regulatoren der Interferon-Signalübertragung, die eine Schlüsselkomponente der angeborenen antiviralen Abwehr darstellt.

Bei diesem Vorgang kommt es zu einer chemischen Veränderung, die die Wissenschaftler N⁶-Methyladenosin (m⁶A)-Methylierung nennen. Dieser Prozess destabilisiert RNA-Strukturen und behindert die klassische Paarung zwischen den Aminosäurebasen Adenin (A) und Uracil (U). „Unsere Haupthypothese ist, dass Methylierung doppelsträngige RNA-Strukturen destabilisiert und Paarungen vom Hoogsteen-Typ fördert, die weniger stabil sind und die Interaktionen zwischen RNAs und folglich die Interferon-Signalisierung stören können, was die Immunantwort beeinträchtigt“, erklärt Briones.

Er fügt hinzu, dass diese Strukturveränderung die Bindungszeit von lncRNAs an ihre Hauptziele, wie zum Beispiel microRNAs (miRNAs), verkürzt und dadurch ihre regulatorische Funktion schwächt. „In der Studie haben wir die lncRNA UCA1 als zentralen Akteur identifiziert, der ein komplexes Muster aus reduzierter Expression und erhöhter Methylierung aufweist. Sie interagiert direkt sowohl mit dem viralen Genom als auch mit Komponenten des Interferon-Signalwegs“, erklärt der Forscher.

Die Studie nutzte die Oxford Nanopore-Sequenzierungstechnologie, die die direkte Echtzeitanalyse langer RNA- oder DNA-Fragmente ermöglicht. Diese Technologie funktioniert, indem sie Veränderungen in einem elektrischen Strom überwacht, während Nukleinsäuren – die Moleküle, aus denen das genetische Material besteht – eine Protein-Nanopore passieren. Das resultierende Signal wird dekodiert, um die spezifische RNA-Sequenz zu bestimmen.

Dieses Ergebnis kann dann sofort mit einer genetischen Sequenzierungsdatenbank verglichen werden, um verschiedene Informationen zu identifizieren, beispielsweise die Art, zu der das untersuchte Material gehört. Mithilfe maschineller Lerntechniken maßen die Forscher den Gesamtanstieg der Methylierung in Zellen. An der Arbeit waren die Mathematiker Fernando Antoneli und Nilmar Moretti beteiligt.

Briones sagt, dass die nächsten Schritte darin bestehen werden, die Daten der Computeranalyse experimentell zu validieren. „Jetzt beginnt die Laborarbeit, die von uns beobachteten Mechanismen zu bestätigen“, schließt der Forscher.

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