SARS-CoV-2 манипулира РНК на клетката гостоприемник, за да отслаби имунния отговор

SARS-CoV-2 манипулира РНК на клетката гостоприемник, за да отслаби имунния отговор

Изследователи от Федералния университет на Сао Пауло (UNIFESP) в Бразилия откриха, че SARS-CoV-2, вирусът, който причинява COVID-19, използва сложна тактика, за да избегне защитната система на човешкото тяло. В допълнение към способността си да избягва имунната система, преди да влезе в клетката гостоприемник, което е обичайно за други вируси, SARS-CoV-2 действа на втори фронт, като манипулира генетичния материал на клетката гостоприемник по начин, невиждан досега при други патогени.

Проучването, публикувано в спИзследване на нуклеинова киселина Молекулярна медицинаи подкрепен от FAPESP чрез тематичен проект и постдокторантска стипендия, описва как вирусът взаимодейства по безпрецедентен начин с РНК на заразени белодробни клетки.

SARS-CoV-2 не е забавно. Той взаимодейства с клетката гостоприемник по изключително сложен и директен начин и манипулира нейния генетичен материал както никой друг патоген. Открихме, че РНК на вируса взаимодейства с различни типове РНК в заразената клетка чрез усъвършенстван механизъм за сдвояване, нарушавайки функцията на клетъчния механизъм и блокирайки производството на интерферон, една от най-важните антивирусни защити."

Марсело Брионес, координатор на Центъра за медицинска биоинформатика на Медицинския факултет в Сао Пауло (EPM-UNIFESP) и координатор на изследването

Въпреки че това е фундаментално биологично изследване, Briones казва, че откритието може да повлияе на разбирането ни за болестта и разработването на ваксини и лечения в бъдеще. „Това променя нашето разбиране за вируса и РНК вирусите и проправя пътя за нови стратегии за превенция и лечение. Показахме, че SARS-CoV-2 се защитава чрез метилиране, тоест чрез модифициране на своята РНК с метилова група. На теория това може да позволи разработването на антивирусни лекарства, които инхибират ензимите, отговорни за тази модификация на РНК“, обяснява Брайонес пред Agência FAPESP.

Отслабен имунен отговор

SARS-CoV-2 е РНК вирус, което означава, че няма ДНК геном и има висок капацитет на мутация. "Това не означава, че те са по-прости вируси, точно обратното. Нашето проучване показа, че РНК взаимодействат както с нахлуващи вирусни молекули, така и с молекули, които са изключително важни за имунния отговор, което е изключително интересно от гледна точка на фундаменталната биология", казва той.

В своята работа Кристина Питър и Кайо Сирино установиха, че SARS-CoV-2 излага своята РНК на клетъчната среда, след като навлезе в клетките, насърчавайки асоциации със специфичен тип РНК – дълги некодиращи РНК (lncRNA) – за избягване на първоначалния имунен отговор на човешките клетки. Вирусът бързо прави връзки с lncRNAs като UCA1, GAS5 и NORAD при навлизане в клетката. Тези lncRNAs са важни регулатори на интерфероновото сигнализиране, което е ключов компонент на вродената антивирусна защита.

Този процес води до химическа промяна, която учените наричат ​​N⁶-метил аденозин (m⁶A) метилиране. Този процес дестабилизира РНК структурите и възпрепятства класическото сдвояване между аминокиселинните бази аденин (A) и урацил (U). „Нашата основна хипотеза е, че метилирането дестабилизира двойноверижните РНК структури и насърчава сдвояването от типа на Hoogsteen, което е по-малко стабилно и може да наруши взаимодействията между РНК и следователно сигнализирането на интерферон, увреждайки имунния отговор“, обяснява Briones.

Той добавя, че тази структурна промяна съкращава времето на свързване на lncRNAs към основните им цели, като микроРНК (miRNAs), като по този начин отслабва тяхната регулаторна функция. "В проучването ние идентифицирахме lncRNA UCA1 като централен играч, който има сложен модел на намалена експресия и повишено метилиране. Той взаимодейства директно както с вирусния геном, така и с компонентите на интерфероновия сигнален път", обяснява изследователят.

Изследването използва Oxford Nanopore технология за секвениране, която позволява директен анализ в реално време на дълги РНК или ДНК фрагменти. Тази технология работи чрез наблюдение на промените в електрически ток, докато нуклеиновите киселини - молекулите, които изграждат генетичния материал - преминават през протеинова нанопора. Полученият сигнал се декодира, за да се определи специфичната РНК последователност.

Този резултат може след това да бъде незабавно сравнен с база данни за генетично секвениране, за да се идентифицират различни части от информация, като например вида, към който принадлежи изследваният материал. Използвайки техники за машинно обучение, изследователите измерват общото увеличение на метилирането в клетките. В работата бяха включени математиците Фернандо Антонели и Нилмар Морети.

Briones казва, че следващите стъпки ще бъдат експериментално валидиране на данните от компютърния анализ. „Лабораторната работа сега започва да потвърждава механизмите, които наблюдавахме“, заключава изследователят.

източници: