SARS-CoV-2 manipuluje s RNA hostitelské buňky, aby oslabila imunitní odpověď

SARS-CoV-2 manipuluje s RNA hostitelské buňky, aby oslabila imunitní odpověď

Vědci z Federální univerzity v São Paulu (UNIFESP) v Brazílii zjistili, že SARS-CoV-2, virus způsobující COVID-19, používá sofistikovanou taktiku, aby se vyhnul obrannému systému lidského těla. Kromě své schopnosti vyhnout se imunitnímu systému před vstupem do hostitelské buňky, což je běžné u jiných virů, SARS-CoV-2 působí na druhé frontě tím, že manipuluje s genetickým materiálem hostitelské buňky způsobem, který u jiných patogenů dosud nebyl vidět.

Studie zveřejněná v časopiseVýzkum nukleových kyselin Molekulární medicínaa podporovaný FAPESP prostřednictvím tematického projektu a postdoktorského stipendia, popisuje, jak virus bezprecedentním způsobem interaguje s RNA infikovaných plicních buněk.

SARS-CoV-2 není žádná legrace. Interaguje s hostitelskou buňkou extrémně sofistikovaným a přímým způsobem a manipuluje s jejím genetickým materiálem jako žádný jiný patogen. Zjistili jsme, že RNA viru interaguje s různými typy RNA v infikované buňce prostřednictvím sofistikovaného párovacího mechanismu, čímž narušuje funkci buněčného aparátu a blokuje produkci interferonu, jedné z nejdůležitějších antivirových obran.“

Marcelo Briones, koordinátor Centra lékařské bioinformatiky lékařské fakulty São Paulo (EPM-UNIFESP) a koordinátor výzkumu

Ačkoli se jedná o základní biologickou studii, Briones říká, že objev by mohl ovlivnit naše chápání nemoci a vývoj vakcín a léčby v budoucnu. "To mění naše chápání viru a RNA virů a dláždí cestu pro nové strategie prevence a léčby. Ukázali jsme, že SARS-CoV-2 se chrání prostřednictvím metylace, tedy modifikací své RNA methylovou skupinou. Teoreticky by to mohlo umožnit vývoj antivirových léků, které inhibují enzymy odpovědné za tuto modifikaci RNA," vysvětluje Briones pro Agência FAPESP

Oslabená imunitní odpověď

SARS-CoV-2 je RNA virus, což znamená, že nemá žádný DNA genom a má vysokou mutační kapacitu. "To neznamená, že jde o jednodušší viry, právě naopak. Naše studie ukázala, že RNA interagují jak s napadajícími molekulami viru, tak s molekulami, které jsou extrémně důležité pro imunitní odpověď, což je z fundamentálního biologického hlediska nesmírně zajímavé," říká.

Cristina Peter a Caio Cyrino ve své práci zjistili, že SARS-CoV-2 vystavuje svou RNA buněčnému prostředí, jakmile vstoupí do buněk, čímž podporuje asociace se specifickým typem RNA – dlouhé nekódující RNA (lncRNA) – aby se vyhnuly počáteční imunitní reakci lidských buněk. Virus po vstupu do buňky rychle naváže spojení s lncRNA, jako jsou UCA1, GAS5 a NORAD. Tyto lncRNA jsou důležitými regulátory interferonové signalizace, která je klíčovou složkou přirozené antivirové obrany.

Tento proces má za následek chemickou změnu, kterou vědci nazývají methylace N⁶-methyl adenosinu (m⁶A). Tento proces destabilizuje struktury RNA a brání klasickému párování mezi aminokyselinovými bázemi adeninem (A) a uracilem (U). „Naší hlavní hypotézou je, že metylace destabilizuje struktury dvouřetězcové RNA a podporuje párování Hoogsteenova typu, které je méně stabilní a může narušit interakce mezi RNA a následně interferonovou signalizaci, což narušuje imunitní odpověď,“ vysvětluje Briones.

Dodává, že tato strukturální změna zkracuje dobu vazby lncRNA na jejich hlavní cíle, jako jsou mikroRNA (miRNA), a tím oslabuje jejich regulační funkci. "Ve studii jsme identifikovali lncRNA UCA1 jako centrálního hráče, který má komplexní vzorec snížené exprese a zvýšené metylace. Interaguje přímo jak s virovým genomem, tak se složkami interferonové signální dráhy," vysvětluje výzkumník.

Studie využívala sekvenační technologii Oxford Nanopore, která umožňuje přímou analýzu dlouhých fragmentů RNA nebo DNA v reálném čase. Tato technologie funguje tak, že sleduje změny elektrického proudu, když nukleové kyseliny - molekuly, které tvoří genetický materiál - procházejí proteinovým nanopórem. Výsledný signál je dekódován pro určení specifické sekvence RNA.

Dieses Ergebnis kann dann sofort mit einer genetischen Sequenzierungsdatenbank verglichen werden, um verschiedene Informationen zu identifizieren, beispielsweise die Art, zu der das untersuchte Material gehört. Mithilfe maschineller Lerntechniken maßen die Forscher den Gesamtanstieg der Methylierung in Zellen. An der Arbeit waren die Mathematiker Fernando Antoneli und Nilmar Moretti beteiligt.

Briones říká, že dalšími kroky bude experimentální ověření dat počítačové analýzy. „Laboratorní práce nyní začínají potvrzovat mechanismy, které jsme pozorovali,“ uzavírá výzkumník.

Zdroje: