Ο SARS-CoV-2 χειραγωγεί το RNA του κυττάρου ξενιστή για να αποδυναμώσει την ανοσολογική απόκριση

Ο SARS-CoV-2 χειραγωγεί το RNA του κυττάρου ξενιστή για να αποδυναμώσει την ανοσολογική απόκριση

Ερευνητές στο Ομοσπονδιακό Πανεπιστήμιο του Σάο Πάολο (UNIFESP) στη Βραζιλία ανακάλυψαν ότι ο SARS-CoV-2, ο ιός που προκαλεί το COVID-19, χρησιμοποιεί μια περίπλοκη τακτική για να αποφύγει το αμυντικό σύστημα του ανθρώπινου σώματος. Εκτός από την ικανότητά του να αποφεύγει το ανοσοποιητικό σύστημα πριν εισέλθει στο κύτταρο ξενιστή, κάτι που είναι κοινό με άλλους ιούς, ο SARS-CoV-2 δρα σε δεύτερο μέτωπο χειραγωγώντας το γενετικό υλικό του κυττάρου ξενιστή με τρόπο που δεν έχει ξαναδεί σε άλλα παθογόνα.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικόΈρευνα νουκλεϊκών οξέων Μοριακή ιατρικήκαι υποστηρίζεται από το FAPESP μέσω ενός θεματικού έργου και μιας μεταδιδακτορικής υποτροφίας, περιγράφει πώς ο ιός αλληλεπιδρά με άνευ προηγουμένου τρόπο με το RNA των μολυσμένων πνευμονικών κυττάρων.

Το SARS-CoV-2 δεν είναι διασκεδαστικό. Αλληλεπιδρά με το κύτταρο ξενιστή με έναν εξαιρετικά περίπλοκο και άμεσο τρόπο και χειρίζεται το γενετικό του υλικό όπως κανένα άλλο παθογόνο. Βρήκαμε ότι το RNA του ιού αλληλεπιδρά με διαφορετικούς τύπους RNA στο μολυσμένο κύτταρο μέσω ενός εξελιγμένου μηχανισμού σύζευξης, διαταράσσοντας τη λειτουργία του μηχανισμού του κυττάρου και εμποδίζοντας την παραγωγή ιντερφερόνης, μιας από τις πιο σημαντικές αντιικές άμυνες».

Marcelo Briones, συντονιστής του Κέντρου Ιατρικής Βιοπληροφορικής της Ιατρικής Σχολής του Σάο Πάολο (EPM-UNIFESP) και συντονιστής της έρευνας

Αν και αυτή είναι μια θεμελιώδης βιολογική μελέτη, ο Briones λέει ότι η ανακάλυψη θα μπορούσε να επηρεάσει την κατανόησή μας για την ασθένεια και την ανάπτυξη εμβολίων και θεραπειών στο μέλλον. "Αυτό αλλάζει την κατανόησή μας για τον ιό και τους ιούς RNA και ανοίγει το δρόμο για νέες στρατηγικές πρόληψης και θεραπείας. Δείξαμε ότι ο SARS-CoV-2 προστατεύεται μέσω μεθυλίωσης, δηλαδή τροποποιώντας το RNA του με μια ομάδα μεθυλίου. Θεωρητικά, αυτό θα μπορούσε να επιτρέψει την ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων που αναστέλλουν τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για αυτήν την τροποποίηση του RNA.

Εξασθενημένη ανοσολογική απόκριση

Ο SARS-CoV-2 είναι ένας ιός RNA, που σημαίνει ότι δεν έχει γονιδίωμα DNA και έχει υψηλή ικανότητα μετάλλαξης. "Αυτό δεν σημαίνει ότι είναι απλούστεροι ιοί, το αντίθετο. Η μελέτη μας έδειξε ότι τα RNA αλληλεπιδρούν τόσο με τα μόρια του ιού που εισβάλλουν όσο και με τα μόρια που είναι εξαιρετικά σημαντικά για την ανοσολογική απόκριση, η οποία είναι εξαιρετικά ενδιαφέρουσα από θεμελιώδη άποψη βιολογίας", λέει.

Στην εργασία τους, οι Cristina Peter και Caio Cyrino ανακάλυψαν ότι ο SARS-CoV-2 εκθέτει το RNA του στο κυτταρικό περιβάλλον μόλις εισέλθει στα κύτταρα, προωθώντας συσχετίσεις με έναν συγκεκριμένο τύπο RNA - μακροχρόνια μη κωδικοποιητικά RNA (lncRNAs) - για να αποφύγει την αρχική ανοσολογική απόκριση των ανθρώπινων κυττάρων. Ο ιός συνδέεται γρήγορα με lncRNAs όπως τα UCA1, GAS5 και NORAD κατά την είσοδό του στο κύτταρο. Αυτά τα lncRNA είναι σημαντικοί ρυθμιστές της σηματοδότησης της ιντερφερόνης, η οποία αποτελεί βασικό συστατικό της έμφυτης αντιϊκής άμυνας.

Αυτή η διαδικασία έχει ως αποτέλεσμα μια χημική αλλαγή που οι επιστήμονες ονομάζουν μεθυλίωση N6-methyl adenosine (m6A). Αυτή η διαδικασία αποσταθεροποιεί τις δομές RNA και εμποδίζει την κλασική σύζευξη μεταξύ των βάσεων αμινοξέων αδενίνη (Α) και ουρακίλη (U). «Η κύρια υπόθεσή μας είναι ότι η μεθυλίωση αποσταθεροποιεί τις δομές δίκλωνου RNA και προάγει τα ζεύγη τύπου Hoogsteen, τα οποία είναι λιγότερο σταθερά και μπορούν να διαταράξουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των RNA και κατά συνέπεια τη σηματοδότηση της ιντερφερόνης, βλάπτοντας την ανοσολογική απόκριση», εξηγεί ο Briones.

Προσθέτει ότι αυτή η δομική αλλαγή συντομεύει τον χρόνο δέσμευσης των lncRNA στους κύριους στόχους τους, όπως τα microRNA (miRNAs), αποδυναμώνοντας έτσι τη ρυθμιστική τους λειτουργία. "Στη μελέτη, εντοπίσαμε το lncRNA UCA1 ως κεντρικό παράγοντα, το οποίο έχει ένα πολύπλοκο μοτίβο μειωμένης έκφρασης και αυξημένης μεθυλίωσης. Αλληλεπιδρά άμεσα τόσο με το γονιδίωμα του ιού όσο και με τα συστατικά της οδού σηματοδότησης της ιντερφερόνης", εξηγεί ο ερευνητής.

Η μελέτη χρησιμοποίησε την τεχνολογία Oxford Nanopore προσδιορισμού αλληλουχίας, η οποία επιτρέπει την άμεση, σε πραγματικό χρόνο ανάλυση μακρών τμημάτων RNA ή DNA. Αυτή η τεχνολογία λειτουργεί παρακολουθώντας τις αλλαγές σε ένα ηλεκτρικό ρεύμα καθώς τα νουκλεϊκά οξέα - τα μόρια που συνθέτουν το γενετικό υλικό - περνούν μέσα από έναν νανοπόρο πρωτεΐνης. Το προκύπτον σήμα αποκωδικοποιείται για να προσδιοριστεί η συγκεκριμένη αλληλουχία RNA.

Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί στη συνέχεια να συγκριθεί αμέσως με μια βάση δεδομένων γενετικής αλληλουχίας για τον εντοπισμό διαφόρων τμημάτων πληροφοριών, όπως το είδος στο οποίο ανήκει το εξεταζόμενο υλικό. Χρησιμοποιώντας τεχνικές μηχανικής μάθησης, οι ερευνητές μέτρησαν τη συνολική αύξηση της μεθυλίωσης στα κύτταρα. Στην εργασία συμμετείχαν οι μαθηματικοί Fernando Antoneli και Nilmar Moretti.

Ο Briones λέει ότι τα επόμενα βήματα θα είναι η πειραματική επικύρωση των δεδομένων ανάλυσης υπολογιστή. «Η εργαστηριακή εργασία αρχίζει τώρα να επιβεβαιώνει τους μηχανισμούς που παρατηρήσαμε», καταλήγει ο ερευνητής.

Πηγές: