El SARS-CoV-2 manipula el ARN de la célula huésped para debilitar la respuesta inmunitaria

El SARS-CoV-2 manipula el ARN de la célula huésped para debilitar la respuesta inmunitaria

Investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) en Brasil descubrieron que el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, utiliza una táctica sofisticada para evadir el sistema de defensa del cuerpo humano. Además de su capacidad para evadir el sistema inmunológico antes de ingresar a la célula huésped, lo cual es común con otros virus, el SARS-CoV-2 actúa en un segundo frente al manipular el material genético de la célula huésped de una manera nunca antes vista en otros patógenos.

El estudio, publicado en la revistaInvestigación de ácidos nucleicos Medicina moleculary apoyado por la FAPESP a través de un proyecto temático y una beca posdoctoral, describe cómo el virus interactúa de forma inédita con el ARN de las células pulmonares infectadas.

El SARS-CoV-2 no es divertido. Interactúa con la célula huésped de una forma extremadamente sofisticada y directa y manipula su material genético como ningún otro patógeno. Descubrimos que el ARN del virus interactúa con diferentes tipos de ARN en la célula infectada a través de un sofisticado mecanismo de emparejamiento, alterando la función de la maquinaria celular y bloqueando la producción de interferón, una de las defensas antivirales más importantes".

Marcelo Briones, coordinador del Centro de Bioinformática Médica de la Facultad de Medicina de São Paulo (EPM-UNIFESP) y coordinador de la investigación

Aunque se trata de un estudio biológico fundamental, Briones dice que el descubrimiento podría afectar nuestra comprensión de la enfermedad y el desarrollo de vacunas y tratamientos en el futuro. "Esto cambia nuestra comprensión del virus y de los virus ARN y allana el camino para nuevas estrategias de prevención y tratamiento. Hemos demostrado que el SARS-CoV-2 se protege mediante la metilación, es decir, modificando su ARN con un grupo metilo. En teoría, esto podría permitir el desarrollo de fármacos antivirales que inhiban las enzimas responsables de esa modificación del ARN", explica Briones a Agência FAPESP.

Respuesta inmune debilitada

El SARS-CoV-2 es un virus ARN, lo que significa que no tiene genoma de ADN y tiene una alta capacidad de mutación. "Esto no significa que sean virus más simples, sino todo lo contrario. Nuestro estudio demostró que los ARN interactúan tanto con moléculas del virus invasor como con moléculas que son extremadamente importantes para la respuesta inmune, lo cual es extremadamente interesante desde el punto de vista de la biología fundamental", afirma.

En su trabajo, Cristina Peter y Caio Cyrino descubrieron que el SARS-CoV-2 expone su ARN al entorno celular una vez que ingresa a las células, promoviendo asociaciones con un tipo específico de ARN -ARN largos no codificantes (lncRNA)- para evadir la respuesta inmune inicial de las células humanas. El virus establece rápidamente conexiones con lncRNA como UCA1, GAS5 y NORAD al ingresar a la célula. Estos lncRNA son importantes reguladores de la señalización del interferón, que es un componente clave de la defensa antiviral innata.

Este proceso da como resultado un cambio químico que los científicos llaman metilación de N⁶-metil adenosina (m⁶A). Este proceso desestabiliza las estructuras de ARN y dificulta el emparejamiento clásico entre las bases de aminoácidos adenina (A) y uracilo (U). “Nuestra principal hipótesis es que la metilación desestabiliza las estructuras de ARN bicatenario y promueve pares de tipo Hoogsteen, que son menos estables y pueden alterar las interacciones entre los ARN y, en consecuencia, la señalización del interferón, perjudicando la respuesta inmune”, explica Briones.

Añade que este cambio estructural acorta el tiempo de unión de los lncRNA a sus principales objetivos, como los microRNA (miRNA), debilitando así su función reguladora. "En el estudio, identificamos como actor central el lncRNA UCA1, que tiene un patrón complejo de expresión reducida y aumento de metilación. Interactúa directamente tanto con el genoma viral como con componentes de la vía de señalización del interferón", explica el investigador.

El estudio utilizó la tecnología de secuenciación Oxford Nanopore, que permite el análisis directo y en tiempo real de fragmentos largos de ARN o ADN. Esta tecnología funciona monitoreando los cambios en una corriente eléctrica a medida que los ácidos nucleicos (las moléculas que componen el material genético) pasan a través de un nanoporo de proteína. La señal resultante se decodifica para determinar la secuencia de ARN específica.

Este resultado se puede comparar inmediatamente con una base de datos de secuenciación genética para identificar diversos datos, como la especie a la que pertenece el material examinado. Utilizando técnicas de aprendizaje automático, los investigadores midieron el aumento general de la metilación en las células. En el trabajo participaron los matemáticos Fernando Antoneli y Nilmar Moretti.

Briones dice que los próximos pasos serán validar experimentalmente los datos del análisis por computadora. “Los trabajos de laboratorio están empezando a confirmar los mecanismos que observamos”, concluye el investigador.

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