SARS-CoV-2 manipuleerib peremeesraku RNA-ga, et nõrgendada immuunvastust

SARS-CoV-2 manipuleerib peremeesraku RNA-ga, et nõrgendada immuunvastust

Brasiilia São Paulo föderaalülikooli (UNIFESP) teadlased leidsid, et COVID-19 põhjustav viirus SARS-CoV-2 kasutab inimkeha kaitsesüsteemist kõrvalehoidmiseks keerukat taktikat. Lisaks sellele, et SARS-CoV-2 suudab enne peremeesrakku sisenemist immuunsüsteemist kõrvale hiilida, mis on tavaline teiste viiruste puhul, toimib SARS-CoV-2 teisel rindel, manipuleerides peremeesraku geneetilist materjali viisil, mida pole varem teiste patogeenide puhul nähtud.

Ajakirjas avaldatud uuringNukleiinhapete uurimine Molekulaarmeditsiinning mida toetab FAPESP temaatilise projekti ja järeldoktorantuuri stipendiumi kaudu, kirjeldab viirus enneolematul viisil koostoimet nakatunud kopsurakkude RNA-ga.

SARS-CoV-2 pole lõbus. See suhtleb peremeesrakuga äärmiselt keerukal ja otsesel viisil ning manipuleerib selle geneetilist materjali nagu ükski teine ​​patogeen. Leidsime, et viiruse RNA interakteerub nakatunud rakus erinevat tüüpi RNA-ga läbi keeruka sidumismehhanismi, häirides raku masinavärgi talitlust ja blokeerides interferooni tootmist, mis on üks tähtsamaid viirusevastaseid kaitsemehhanisme.

Marcelo Briones, São Paulo meditsiiniteaduskonna meditsiinilise bioinformaatika keskuse (EPM-UNIFESP) koordinaator ja uurimistöö koordinaator

Kuigi tegemist on fundamentaalse bioloogilise uuringuga, võib Brionesi sõnul see avastus mõjutada meie arusaamu sellest haigusest ning vaktsiinide ja ravimeetodite väljatöötamist tulevikus. "See muudab meie arusaama viirusest ja RNA viirustest ning sillutab teed uutele ennetus- ja ravistrateegiatele. Oleme näidanud, et SARS-CoV-2 kaitseb end metüülimise teel, st modifitseerides oma RNA-d metüülrühmaga. Teoreetiliselt võib see võimaldada viirusevastaste ravimite väljatöötamist, mis inhibeerivad selle RNA modifikatsiooni eest vastutavaid ensüüme," selgitab Briones FAPESPnciale Agê.

Nõrgenenud immuunvastus

SARS-CoV-2 on RNA viirus, mis tähendab, et sellel puudub DNA genoom ja sellel on suur mutatsioonivõime. "See ei tähenda, et need on lihtsamad viirused, pigem vastupidi. Meie uuring näitas, et RNA-d interakteeruvad nii sissetungivate viirusmolekulidega kui ka molekulidega, mis on immuunvastuse seisukohalt ülimalt olulised, mis on fundamentaalsest bioloogiast lähtuvalt äärmiselt huvitav," ütleb ta.

Oma töös leidsid Cristina Peter ja Caio Cyrino, et SARS-CoV-2 paljastab oma RNA rakukeskkonnale, kui see rakkudesse siseneb, soodustades seoseid teatud tüüpi RNA-ga – pikkade mittekodeerivate RNA-dega (lncRNA-dega), et vältida inimrakkude esialgset immuunvastust. Viirus loob rakku sisenemisel kiiresti ühendused lncRNA-dega nagu UCA1, GAS5 ja NORAD. Need lncRNA-d on olulised interferooni signaaliülekande regulaatorid, mis on kaasasündinud viirusevastase kaitse põhikomponent.

Selle protsessi tulemuseks on keemiline muutus, mida teadlased nimetavad N⁶-metüüladenosiini (m⁶A) metüülimiseks. See protsess destabiliseerib RNA struktuure ja takistab klassikalist sidumist aminohapete aluste adeniini (A) ja uratsiili (U) vahel. "Meie peamine hüpotees on see, et metüülimine destabiliseerib kaheahelalisi RNA struktuure ja soodustab Hoogsteeni tüüpi paare, mis on vähem stabiilsed ja võivad häirida RNA-de vahelisi koostoimeid ja sellest tulenevalt interferooni signaaliülekannet, kahjustades immuunvastust, " selgitab Briones.

Ta lisab, et see struktuurimuutus lühendab lncRNA-de seondumisaega nende peamiste sihtmärkidega, nagu mikroRNA-d (miRNA-d), nõrgendades seeläbi nende regulatiivset funktsiooni. "Uuringus tuvastasime keskse mängijana lncRNA UCA1, millel on keeruline vähenenud ekspressiooni ja suurenenud metüülimise muster. See interakteerub otseselt nii viiruse genoomi kui ka interferooni signaaliraja komponentidega," selgitab teadlane.

Uuringus kasutati Oxford Nanopore sekveneerimistehnoloogiat, mis võimaldab pikkade RNA või DNA fragmentide otsest reaalajas analüüsi. See tehnoloogia toimib, jälgides muutusi elektrivoolus, kuna nukleiinhapped – geneetilist materjali moodustavad molekulid – läbivad valgu nanopoori. Saadud signaal dekodeeritakse spetsiifilise RNA järjestuse määramiseks.

Seda tulemust saab seejärel kohe võrrelda geneetilise sekveneerimise andmebaasiga, et tuvastada erinevaid infokilde, näiteks liike, kuhu uuritav materjal kuulub. Masinõppetehnikaid kasutades mõõtsid teadlased metüleerimise üldist suurenemist rakkudes. Töösse olid kaasatud matemaatikud Fernando Antoneli ja Nilmar Moretti.

Briones ütleb, et järgmised sammud on arvutianalüüsi andmete eksperimentaalne valideerimine. "Laboritöö on nüüd hakanud kinnitama mehhanisme, mida me täheldasime, " järeldab teadlane.

Allikad: