Le SRAS-CoV-2 manipule l'ARN de la cellule hôte pour affaiblir la réponse immunitaire

Le SRAS-CoV-2 manipule l'ARN de la cellule hôte pour affaiblir la réponse immunitaire

Des chercheurs de l'Université fédérale de São Paulo (UNIFESP) au Brésil ont découvert que le SRAS-CoV-2, le virus responsable du COVID-19, utilise une tactique sophistiquée pour échapper au système de défense du corps humain. En plus de sa capacité à échapper au système immunitaire avant de pénétrer dans la cellule hôte, ce qui est courant avec d'autres virus, le SRAS-CoV-2 agit sur un deuxième front en manipulant le matériel génétique de la cellule hôte d'une manière jamais vue auparavant chez d'autres agents pathogènes.

L'étude, publiée dans la revueRecherche sur les acides nucléiques Médecine moléculaireet soutenu par la FAPESP à travers un projet thématique et une bourse postdoctorale, décrit comment le virus interagit de manière inédite avec l'ARN des cellules pulmonaires infectées.

Le SRAS-CoV-2 n’est pas amusant. Il interagit avec la cellule hôte de manière extrêmement sophistiquée et directe et manipule son matériel génétique comme aucun autre agent pathogène. Nous avons constaté que l'ARN du virus interagit avec différents types d'ARN dans la cellule infectée via un mécanisme d'appariement sophistiqué, perturbant le fonctionnement de la machinerie cellulaire et bloquant la production d'interféron, l'une des défenses antivirales les plus importantes.

Marcelo Briones, coordinateur du Centre de bioinformatique médicale de la Faculté de médecine de São Paulo (EPM-UNIFESP) et coordinateur de la recherche

Bien qu’il s’agisse d’une étude biologique fondamentale, Briones affirme que cette découverte pourrait avoir un impact sur notre compréhension de la maladie et sur le développement de vaccins et de traitements à l’avenir. "Cela change notre compréhension du virus et des virus à ARN et ouvre la voie à de nouvelles stratégies de prévention et de traitement. Nous avons montré que le SRAS-CoV-2 se protège par méthylation, c'est-à-dire en modifiant son ARN avec un groupe méthyle. En théorie, cela pourrait permettre le développement de médicaments antiviraux qui inhibent les enzymes responsables de cette modification de l'ARN", explique Briones à l'Agence FAPESP.

Réponse immunitaire affaiblie

Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN, ce qui signifie qu’il ne possède pas de génome ADN et qu’il possède une capacité de mutation élevée. "Cela ne veut pas dire qu'il s'agit de virus plus simples, bien au contraire. Notre étude a montré que les ARN interagissent à la fois avec des molécules virales envahissantes et avec des molécules extrêmement importantes pour la réponse immunitaire, ce qui est extrêmement intéressant d'un point de vue biologique fondamental", dit-il.

Dans leurs travaux, Cristina Peter et Caio Cyrino ont découvert que le SRAS-CoV-2 expose son ARN à l'environnement cellulaire une fois qu'il pénètre dans les cellules, favorisant ainsi les associations avec un type spécifique d'ARN - les ARN longs non codants (lncRNA) - pour échapper à la réponse immunitaire initiale des cellules humaines. Le virus établit rapidement des connexions avec les lncRNA tels que UCA1, GAS5 et NORAD dès son entrée dans la cellule. Ces lncRNA sont d’importants régulateurs de la signalisation de l’interféron, qui est un élément clé de la défense antivirale innée.

Ce processus entraîne un changement chimique que les scientifiques appellent méthylation de la N⁶-méthyl adénosine (m⁶A). Ce processus déstabilise les structures de l’ARN et entrave l’appariement classique entre les bases acides aminés adénine (A) et uracile (U). "Notre hypothèse principale est que la méthylation déstabilise les structures d'ARN double brin et favorise les appariements de type Hoogsteen, qui sont moins stables et peuvent perturber les interactions entre les ARN et par conséquent la signalisation de l'interféron, altérant ainsi la réponse immunitaire", explique Briones.

Il ajoute que ce changement structurel raccourcit le temps de liaison des lncARN à leurs principales cibles, telles que les microARN (miARN), affaiblissant ainsi leur fonction régulatrice. "Dans l'étude, nous avons identifié l'ARNnc UCA1 comme un acteur central, qui présente un schéma complexe d'expression réduite et de méthylation accrue. Il interagit directement avec le génome viral et avec les composants de la voie de signalisation de l'interféron", explique le chercheur.

L’étude a utilisé la technologie de séquençage Oxford Nanopore, qui permet une analyse directe et en temps réel de longs fragments d’ARN ou d’ADN. Cette technologie fonctionne en surveillant les modifications d’un courant électrique lorsque les acides nucléiques – les molécules qui constituent le matériel génétique – traversent un nanopore protéique. Le signal résultant est décodé pour déterminer la séquence d’ARN spécifique.

Ce résultat peut ensuite être immédiatement comparé à une base de données de séquençage génétique pour identifier différentes informations, comme l'espèce à laquelle appartient le matériel examiné. À l’aide de techniques d’apprentissage automatique, les chercheurs ont mesuré l’augmentation globale de la méthylation dans les cellules. Les mathématiciens Fernando Antoneli et Nilmar Moretti ont participé aux travaux.

Briones dit que les prochaines étapes consisteront à valider expérimentalement les données d’analyse informatique. « Les travaux en laboratoire commencent désormais à confirmer les mécanismes que nous avons observés », conclut le chercheur.

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