SARS-CoV-2 manipulira RNA stanice domaćina kako bi oslabio imunološki odgovor

SARS-CoV-2 manipulira RNA stanice domaćina kako bi oslabio imunološki odgovor

Istraživači sa Federalnog sveučilišta São Paulo (UNIFESP) u Brazilu otkrili su da SARS-CoV-2, virus koji uzrokuje COVID-19, koristi sofisticiranu taktiku za izbjegavanje obrambenog sustava ljudskog tijela. Osim svoje sposobnosti da izbjegne imunološki sustav prije ulaska u stanicu domaćina, što je uobičajeno kod drugih virusa, SARS-CoV-2 djeluje na drugoj fronti manipulirajući genetskim materijalom stanice domaćina na način koji dosad nije viđen kod drugih patogena.

Studija, objavljena u časopisuIstraživanje nukleinskih kiselina Molekularna medicinai uz potporu FAPESP-a kroz tematski projekt i postdoktorsku stipendiju, opisuje kako virus na neviđen način stupa u interakciju s RNK zaraženih plućnih stanica.

SARS-CoV-2 nije zabavan. On komunicira sa stanicom domaćinom na izuzetno sofisticiran i izravan način i manipulira njezinim genetskim materijalom kao nijedan drugi patogen. Otkrili smo da RNA virusa stupa u interakciju s različitim vrstama RNA u zaraženoj stanici kroz sofisticirani mehanizam uparivanja, ometajući rad staničnih strojeva i blokirajući proizvodnju interferona, jedne od najvažnijih antivirusnih obrana."

Marcelo Briones, koordinator Centra za medicinsku bioinformatiku Medicinskog fakulteta u São Paulu (EPM-UNIFESP) i koordinator istraživanja

Iako je ovo temeljna biološka studija, Briones kaže da bi otkriće moglo utjecati na naše razumijevanje bolesti i razvoj cjepiva i tretmana u budućnosti. "Ovo mijenja naše razumijevanje virusa i RNA virusa i utire put novim strategijama prevencije i liječenja. Pokazali smo da se SARS-CoV-2 štiti metilacijom, odnosno modificiranjem svoje RNA metilnom skupinom. U teoriji, to bi moglo omogućiti razvoj antivirusnih lijekova koji inhibiraju enzime odgovorne za ovu modifikaciju RNA", objašnjava Briones za Agência FAPESP.

Oslabljen imunološki odgovor

SARS-CoV-2 je RNK virus, što znači da nema DNK genom i ima veliki kapacitet mutacije. "To ne znači da se radi o jednostavnijim virusima, upravo suprotno. Naša je studija pokazala da RNA stupaju u interakciju i s molekulama invazivnih virusa i s molekulama koje su iznimno važne za imunološki odgovor, što je iznimno zanimljivo s gledišta fundamentalne biologije", kaže.

U svom su radu Cristina Peter i Caio Cyrino otkrili da SARS-CoV-2 izlaže svoju RNK staničnom okruženju nakon što uđe u stanice, potičući povezanost s određenim tipom RNK – dugim nekodirajućim RNK (lncRNA) – kako bi izbjegao početni imunološki odgovor ljudskih stanica. Virus se brzo povezuje s lncRNA kao što su UCA1, GAS5 i NORAD nakon ulaska u stanicu. Ove lncRNA važni su regulatori signalizacije interferona, što je ključna komponenta urođene antivirusne obrane.

Ovaj proces rezultira kemijskom promjenom koju znanstvenici nazivaju metilacija N⁶-metil adenozina (m⁶A). Ovaj proces destabilizira RNA strukture i sprječava klasično sparivanje između aminokiselinskih baza adenina (A) i uracila (U). "Naša glavna hipoteza je da metilacija destabilizira dvolančane strukture RNA i potiče sparivanje tipa Hoogsteen, koje je manje stabilno i može poremetiti interakcije između RNA i posljedično signalizaciju interferona, narušavajući imunološki odgovor", objašnjava Briones.

Dodaje da ova strukturna promjena skraćuje vrijeme vezanja lncRNA za njihove glavne mete, kao što su mikroRNA (miRNA), čime se slabi njihova regulatorna funkcija. "U studiji smo identificirali lncRNA UCA1 kao središnjeg igrača, koji ima složen obrazac smanjene ekspresije i povećane metilacije. Ona izravno stupa u interakciju s virusnim genomom i komponentama signalnog puta interferona", objašnjava istraživač.

Studija je koristila tehnologiju sekvenciranja Oxford Nanopore, koja omogućuje izravnu analizu dugih fragmenata RNA ili DNA u stvarnom vremenu. Ova tehnologija funkcionira praćenjem promjena u električnoj struji dok nukleinske kiseline - molekule koje čine genetski materijal - prolaze kroz proteinske nanopore. Rezultirajući signal se dekodira kako bi se odredio specifični RNA slijed.

Taj se rezultat zatim odmah može usporediti s bazom podataka genetskog sekvenciranja kako bi se identificirali različiti dijelovi informacija, poput vrste kojoj ispitani materijal pripada. Koristeći tehnike strojnog učenja, istraživači su izmjerili ukupni porast metilacije u stanicama. U rad su bili uključeni matematičari Fernando Antoneli i Nilmar Moretti.

Briones kaže da će sljedeći koraci biti eksperimentalna provjera podataka računalne analize. “Laboratorijski rad sada počinje potvrđivati ​​mehanizme koje smo uočili”, zaključuje istraživač.

Izvori: