A SARS-CoV-2 manipulálja a gazdasejt RNS-ét, hogy gyengítse az immunválaszt

A SARS-CoV-2 manipulálja a gazdasejt RNS-ét, hogy gyengítse az immunválaszt

A brazil São Paulo Szövetségi Egyetem (UNIFESP) kutatói azt találták, hogy a SARS-CoV-2, a COVID-19-et okozó vírus kifinomult taktikát alkalmaz az emberi szervezet védekezőrendszerének kijátszására. Amellett, hogy képes kijátszani az immunrendszert a gazdasejtbe való belépés előtt, ami más vírusoknál is előfordul, a SARS-CoV-2 egy második fronton is hat azáltal, hogy a gazdasejt genetikai anyagát más kórokozóknál korábban soha nem látott módon manipulálja.

A tanulmány a folyóiratban jelent megNukleinsav kutatás Molekuláris medicinaés a FAPESP által egy tematikus projekten és egy posztdoktori ösztöndíjon keresztül támogatott, leírja, hogyan lép kapcsolatba a vírus példátlan módon a fertőzött tüdősejtek RNS-ével.

A SARS-CoV-2 nem szórakoztató. Rendkívül kifinomult és közvetlen módon lép kölcsönhatásba a gazdasejttel, és úgy manipulálja genetikai anyagát, mint egyetlen más kórokozó sem. Azt találtuk, hogy a vírus RNS-e kölcsönhatásba lép a fertőzött sejtben lévő különböző típusú RNS-ekkel egy kifinomult párosítási mechanizmuson keresztül, megzavarva a sejt gépezetének működését, és gátolva az interferon termelődését, amely az egyik legfontosabb vírusellenes védekezés.

Marcelo Briones, a São Paulo Orvosi Kar Orvosi Bioinformatikai Központjának (EPM-UNIFESP) koordinátora és a kutatás koordinátora

Bár ez egy alapvető biológiai tanulmány, Briones szerint a felfedezés hatással lehet a betegségről alkotott megértésre, valamint a vakcinák és kezelések fejlesztésére a jövőben. "Ez megváltoztatja a vírusról és az RNS-vírusokról alkotott ismereteinket, és megnyitja az utat új megelőzési és kezelési stratégiák előtt. Kimutattuk, hogy a SARS-CoV-2 metilációval védi magát, vagyis az RNS-ét metilcsoporttal módosítja. Elméletileg ez lehetővé tenné olyan vírusellenes gyógyszerek kifejlesztését, amelyek gátolják az RNS-módosításért felelős enzimeket" - magyarázza Briones az AgêSPncia-nak.

Gyengült immunválasz

A SARS-CoV-2 egy RNS-vírus, ami azt jelenti, hogy nincs DNS-genomja, és nagy a mutációs kapacitása. "Ez nem jelenti azt, hogy egyszerűbb vírusok lennének, éppen ellenkezőleg. Vizsgálatunk kimutatta, hogy az RNS-ek kölcsönhatásba lépnek mind a behatoló vírusmolekulákkal, mind az immunválasz szempontjából rendkívül fontos molekulákkal, ami alapvető biológiai szempontból rendkívül érdekes" - mondja.

Munkájuk során Cristina Peter és Caio Cyrino azt találták, hogy a SARS-CoV-2 RNS-ét a sejtkörnyezetnek teszi ki, amint bejut a sejtekbe, elősegítve az RNS egy specifikus típusával – hosszú, nem kódoló RNS-ekkel (lncRNS) – való asszociációt, hogy elkerülje az emberi sejtek kezdeti immunválaszát. A vírus a sejtbe jutva gyorsan kapcsolatot létesít olyan lncRNS-ekkel, mint az UCA1, GAS5 és NORAD. Ezek az lncRNS-ek fontos szabályozói az interferon jelátvitelnek, amely a veleszületett vírusellenes védekezés kulcsfontosságú eleme.

Ez a folyamat kémiai változást eredményez, amelyet a tudósok N6-metil-adenozin (m⁶A) metilációnak neveznek. Ez a folyamat destabilizálja az RNS-struktúrákat, és gátolja az adenin (A) és az uracil (U) aminosavbázisok közötti klasszikus párosítást. "Fő hipotézisünk az, hogy a metiláció destabilizálja a kétszálú RNS-struktúrákat, és elősegíti a Hoogsteen-típusú párosításokat, amelyek kevésbé stabilak, és megzavarhatják az RNS-ek közötti kölcsönhatásokat, és ennek következtében az interferon jelátvitelt, ami rontja az immunválaszt" - magyarázza Briones.

Hozzáteszi, hogy ez a szerkezeti változás lerövidíti az lncRNS-ek kötődési idejét fő célpontjaikhoz, például a mikroRNS-ekhez (miRNS-ekhez), ezáltal gyengíti szabályozó funkciójukat. "A vizsgálat során az lncRNS UCA1-et azonosítottuk központi szereplőként, amelynek összetett mintázata csökkent expresszióval és fokozott metilációval rendelkezik. Közvetlenül kölcsönhatásba lép mind a vírusgenommal, mind az interferon jelátviteli útvonalának összetevőivel" - magyarázza a kutató.

A vizsgálat során az Oxford Nanopore szekvenálási technológiát alkalmazták, amely lehetővé teszi a hosszú RNS- vagy DNS-fragmensek közvetlen, valós idejű elemzését. Ez a technológia az elektromos áram változásainak nyomon követésével működik, miközben a nukleinsavak – a genetikai anyagot alkotó molekulák – áthaladnak egy fehérje nanopóruson. A kapott jelet dekódoljuk, hogy meghatározzuk a specifikus RNS-szekvenciát.

Ezt az eredményt ezután azonnal össze lehet hasonlítani egy genetikai szekvenálási adatbázissal, hogy azonosítani lehessen a különféle információkat, például azt, hogy a vizsgált anyag melyik fajhoz tartozik. A kutatók gépi tanulási technikák segítségével mérték a sejtekben a metiláció általános növekedését. Fernando Antoneli és Nilmar Moretti matematikusok vettek részt a munkában.

Briones szerint a következő lépés a számítógépes elemzési adatok kísérleti validálása lesz. „A laboratóriumi munka most kezdi megerősíteni az általunk megfigyelt mechanizmusokat” – összegzi a kutató.

Források: