SARS-CoV-2 manipola l’RNA della cellula ospite per indebolire la risposta immunitaria

SARS-CoV-2 manipola l’RNA della cellula ospite per indebolire la risposta immunitaria

I ricercatori dell’Università Federale di San Paolo (UNIFESP) in Brasile hanno scoperto che il SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, utilizza una tattica sofisticata per eludere il sistema di difesa del corpo umano. Oltre alla sua capacità di eludere il sistema immunitario prima di entrare nella cellula ospite, cosa comune con altri virus, SARS-CoV-2 agisce su un secondo fronte manipolando il materiale genetico della cellula ospite in un modo mai visto prima in altri agenti patogeni.

Lo studio, pubblicato sulla rivistaRicerca sugli acidi nucleici Medicina molecolaree sostenuto dalla FAPESP attraverso un progetto tematico e una borsa di studio post-dottorato, descrive come il virus interagisce in un modo senza precedenti con l’RNA delle cellule polmonari infette.

SARS-CoV-2 non è divertente. Interagisce con la cellula ospite in modo estremamente sofisticato e diretto e ne manipola il materiale genetico come nessun altro agente patogeno. Abbiamo scoperto che l’RNA del virus interagisce con diversi tipi di RNA nella cellula infetta attraverso un sofisticato meccanismo di accoppiamento, interrompendo il funzionamento del meccanismo cellulare e bloccando la produzione di interferone, una delle più importanti difese antivirali”.

Marcelo Briones, coordinatore del Centro di Bioinformatica Medica della Facoltà di Medicina di San Paolo (EPM-UNIFESP) e coordinatore della ricerca

Sebbene si tratti di uno studio biologico fondamentale, Briones afferma che la scoperta potrebbe avere un impatto sulla nostra comprensione della malattia e sullo sviluppo di vaccini e trattamenti in futuro. "Ciò cambia la nostra comprensione del virus e dei virus a RNA e apre la strada a nuove strategie di prevenzione e trattamento. Abbiamo dimostrato che SARS-CoV-2 si protegge attraverso la metilazione, cioè modificando il suo RNA con un gruppo metilico. In teoria, ciò potrebbe consentire lo sviluppo di farmaci antivirali che inibiscono gli enzimi responsabili di questa modificazione dell'RNA", spiega Briones all'Agência FAPESP.

Risposta immunitaria indebolita

SARS-CoV-2 è un virus a RNA, il che significa che non ha un genoma di DNA e ha un’elevata capacità di mutazione. "Ciò non significa che si tratti di virus più semplici, anzi. Il nostro studio ha dimostrato che gli RNA interagiscono sia con le molecole virali invasori sia con molecole estremamente importanti per la risposta immunitaria, il che è estremamente interessante da un punto di vista biologico fondamentale", afferma.

Nel loro lavoro, Cristina Peter e Caio Cyrino hanno scoperto che SARS-CoV-2 espone il suo RNA all’ambiente cellulare una volta entrato nelle cellule, promuovendo associazioni con un tipo specifico di RNA – RNA lunghi non codificanti (lncRNA) – per eludere la risposta immunitaria iniziale delle cellule umane. Il virus stabilisce rapidamente connessioni con lncRNA come UCA1, GAS5 e NORAD quando entra nella cellula. Questi lncRNA sono importanti regolatori della segnalazione dell’interferone, che è una componente chiave della difesa antivirale innata.

Questo processo provoca un cambiamento chimico che gli scienziati chiamano metilazione della N⁶-metil adenosina (m⁶A). Questo processo destabilizza le strutture dell'RNA e ostacola il classico accoppiamento tra le basi aminoacidiche adenina (A) e uracile (U). “La nostra ipotesi principale è che la metilazione destabilizzi le strutture di RNA a doppio filamento e promuova accoppiamenti di tipo Hoogsteen, che sono meno stabili e possono interrompere le interazioni tra gli RNA e di conseguenza la segnalazione dell’interferone, compromettendo la risposta immunitaria”, spiega Briones.

Aggiunge che questo cambiamento strutturale riduce il tempo di legame degli lncRNA ai loro obiettivi principali, come i microRNA (miRNA), indebolendo così la loro funzione regolatoria. "Nello studio, abbiamo identificato come attore centrale l'lncRNA UCA1, che ha un modello complesso di ridotta espressione e maggiore metilazione. Interagisce direttamente sia con il genoma virale che con i componenti della via di segnalazione dell'interferone", spiega il ricercatore.

Lo studio ha utilizzato la tecnologia di sequenziamento Oxford Nanopore, che consente l’analisi diretta e in tempo reale di lunghi frammenti di RNA o DNA. Questa tecnologia funziona monitorando i cambiamenti nella corrente elettrica mentre gli acidi nucleici – le molecole che compongono il materiale genetico – passano attraverso un nanoporo proteico. Il segnale risultante viene decodificato per determinare la sequenza specifica di RNA.

Questo risultato può poi essere immediatamente confrontato con un database di sequenziamento genetico per identificare varie informazioni, come ad esempio la specie a cui appartiene il materiale esaminato. Utilizzando tecniche di apprendimento automatico, i ricercatori hanno misurato l’aumento complessivo della metilazione nelle cellule. Nel lavoro furono coinvolti i matematici Fernando Antoneli e Nilmar Moretti.

Briones afferma che il prossimo passo sarà quello di convalidare sperimentalmente i dati dell'analisi computerizzata. “Il lavoro di laboratorio sta ora iniziando a confermare i meccanismi che abbiamo osservato”, conclude il ricercatore.

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