SARS-CoV-2 manipuliuoja šeimininko ląstelės RNR, kad susilpnintų imuninį atsaką

SARS-CoV-2 manipuliuoja šeimininko ląstelės RNR, kad susilpnintų imuninį atsaką

San Paulo federalinio universiteto (UNIFESP) Brazilijoje mokslininkai nustatė, kad SARS-CoV-2, virusas, sukeliantis COVID-19, naudoja sudėtingą taktiką, kad išvengtų žmogaus kūno apsaugos sistemos. Be savo gebėjimo išvengti imuninės sistemos prieš patenkant į ląstelę šeimininką, o tai būdinga kitiems virusams, SARS-CoV-2 veikia antruoju frontu, manipuliuodamas ląstelės-šeimininkės genetine medžiaga taip, kaip dar nebuvo matyta kituose patogenuose.

Tyrimas, paskelbtas žurnaleNukleino rūgščių tyrimai Molekulinė medicinair remiamas FAPESP per teminį projektą ir podoktorantūros stipendiją, aprašoma, kaip virusas precedento neturinčiu būdu sąveikauja su užkrėstų plaučių ląstelių RNR.

SARS-CoV-2 nėra smagu. Jis sąveikauja su ląstele šeimininke itin sudėtingai ir tiesiogiai ir manipuliuoja jos genetine medžiaga kaip joks kitas patogenas. Mes nustatėme, kad viruso RNR sąveikauja su skirtingų tipų RNR užkrėstoje ląstelėje per sudėtingą susiejimo mechanizmą, sutrikdydama ląstelės mechanizmų funkciją ir blokuodama interferono, vienos iš svarbiausių antivirusinių apsaugos priemonių, gamybą.

Marcelo Briones, San Paulo medicinos fakulteto Medicininės bioinformatikos centro (EPM-UNIFESP) koordinatorius ir tyrimo koordinatorius

Nors tai yra esminis biologinis tyrimas, Briones teigia, kad atradimas gali turėti įtakos mūsų supratimui apie ligą ir vakcinų bei gydymo būdų kūrimą ateityje. "Tai pakeičia mūsų supratimą apie virusą ir RNR virusus ir atveria kelią naujoms prevencijos ir gydymo strategijoms. Mes parodėme, kad SARS-CoV-2 apsisaugo metilinimu, ty modifikuodamas savo RNR metilo grupe. Teoriškai tai leistų sukurti antivirusinius vaistus, kurie slopina fermentus, atsakingus už šį RNR modifikavimą", - aiškina Brionesas AgêSPncia.

Susilpnėjęs imuninis atsakas

SARS-CoV-2 yra RNR virusas, o tai reiškia, kad jis neturi DNR genomo ir turi didelį mutacijos pajėgumą. "Tai nereiškia, kad tai paprastesni virusai, priešingai. Mūsų tyrimas parodė, kad RNR sąveikauja tiek su įsiveržiančiomis virusų molekulėmis, tiek su molekulėmis, kurios yra nepaprastai svarbios imuniniam atsakui, o tai labai įdomu fundamentaliu biologijos požiūriu", - sako jis.

Savo darbe Cristina Peter ir Caio Cyrino nustatė, kad SARS-CoV-2, patekusi į ląsteles, savo RNR veikia ląstelių aplinką, taip skatinant asociacijas su specifiniu RNR tipu – ilgomis nekoduojančiomis RNR (lncRNR), kad būtų išvengta pradinio žmogaus ląstelių imuninio atsako. Į ląstelę patekęs virusas greitai užmezga ryšius su lncRNR, tokiomis kaip UCA1, GAS5 ir NORAD. Šios lncRNR yra svarbūs interferono signalizacijos reguliatoriai, kurie yra pagrindinė įgimtos antivirusinės gynybos sudedamoji dalis.

Šis procesas sukelia cheminį pokytį, kurį mokslininkai vadina N⁶-metiladenozino (m⁶A) metilinimu. Šis procesas destabilizuoja RNR struktūras ir trukdo klasikinei aminorūgščių bazių adenino (A) ir uracilo (U) porai. "Mūsų pagrindinė hipotezė yra ta, kad metilinimas destabilizuoja dvigrandines RNR struktūras ir skatina Hoogsteen tipo poras, kurios yra mažiau stabilios ir gali sutrikdyti RNR sąveiką ir atitinkamai interferono signalizaciją, pablogindamos imuninį atsaką", - aiškina Briones.

Jis priduria, kad šis struktūrinis pokytis sutrumpina lncRNR prisijungimo laiką prie jų pagrindinių taikinių, tokių kaip mikroRNR (miRNR), taip susilpninant jų reguliavimo funkciją. "Tyrimo metu mes nustatėme, kad lncRNR UCA1 yra pagrindinis žaidėjas, turintis sudėtingą sumažintos ekspresijos ir padidėjusio metilinimo modelį. Jis tiesiogiai sąveikauja tiek su viruso genomu, tiek su interferono signalizacijos kelio komponentais", - aiškina mokslininkas.

Tyrimo metu buvo panaudota Oxford Nanopore sekos nustatymo technologija, kuri leidžia tiesiogiai, realiu laiku analizuoti ilgus RNR arba DNR fragmentus. Ši technologija veikia stebint elektros srovės pokyčius, kai nukleino rūgštys – genetinę medžiagą sudarančios molekulės – praeina per baltymų nanoporą. Gautas signalas dekoduojamas, siekiant nustatyti specifinę RNR seką.

Tada šį rezultatą galima iš karto palyginti su genetinės sekos duomenų baze, kad būtų galima nustatyti įvairią informaciją, pavyzdžiui, rūšis, kuriai priklauso tiriama medžiaga. Naudodami mašininio mokymosi metodus, mokslininkai išmatavo bendrą metilinimo padidėjimą ląstelėse. Darbe dalyvavo matematikai Fernando Antoneli ir Nilmar Moretti.

Briones teigia, kad kiti žingsniai bus eksperimentinis kompiuterinės analizės duomenų patvirtinimas. „Laboratoriniai darbai dabar pradeda patvirtinti mūsų stebėtus mechanizmus“, - daro išvadą mokslininkas.

Šaltiniai: