SARS-CoV-2 manipulē ar saimniekšūnas RNS, lai vājinātu imūnreakciju

SARS-CoV-2 manipulē ar saimniekšūnas RNS, lai vājinātu imūnreakciju

Pētnieki Sanpaulu Federālajā universitātē (UNIFESP) Brazīlijā ir atklājuši, ka vīruss SARS-CoV-2, kas izraisa COVID-19, izmanto izsmalcinātu taktiku, lai izvairītos no cilvēka ķermeņa aizsardzības sistēmas. Papildus savai spējai izvairīties no imūnsistēmas pirms iekļūšanas saimniekšūnā, kas ir izplatīta citiem vīrusiem, SARS-CoV-2 darbojas arī otrā frontē, manipulējot ar saimniekšūnas ģenētisko materiālu tādā veidā, kāds iepriekš nav pieredzēts citos patogēnos.

Pētījums, kas publicēts žurnālāNukleīnskābju pētījumi Molekulārā medicīnaun ko atbalsta FAPESP, izmantojot tematisku projektu un pēcdoktorantūras stipendiju, aprakstīts, kā vīruss bezprecedenta veidā mijiedarbojas ar inficēto plaušu šūnu RNS.

SARS-CoV-2 nav jautri. Tas mijiedarbojas ar saimniekšūnu ārkārtīgi sarežģītā un tiešā veidā un manipulē ar tās ģenētisko materiālu kā neviens cits patogēns. Mēs atklājām, ka vīrusa RNS mijiedarbojas ar dažāda veida RNS inficētajā šūnā, izmantojot sarežģītu savienošanas mehānismu, izjaucot šūnas mehānismu darbību un bloķējot interferona veidošanos, kas ir viena no vissvarīgākajām pretvīrusu aizsardzības vielām.

Marcelo Briones, Sanpaulu Medicīnas fakultātes Medicīnas bioinformātikas centra (EPM-UNIFESP) koordinators un pētījuma koordinators

Lai gan šis ir fundamentāls bioloģisks pētījums, Briones saka, ka atklājums varētu ietekmēt mūsu izpratni par slimību un vakcīnu un ārstēšanas veidu attīstību nākotnē. "Tas maina mūsu izpratni par vīrusu un RNS vīrusiem un paver ceļu jaunām profilakses un ārstēšanas stratēģijām. Mēs esam parādījuši, ka SARS-CoV-2 aizsargā sevi, izmantojot metilēšanu, tas ir, modificējot savu RNS ar metilgrupu. Teorētiski tas varētu ļaut izstrādāt pretvīrusu zāles, kas inhibē fermentus, kas ir atbildīgi par šo RNS modifikāciju," Briones skaidro FAPESPncia.

Vājināta imūnā atbilde

SARS-CoV-2 ir RNS vīruss, kas nozīmē, ka tam nav DNS genoma un tam ir augsta mutācijas spēja. "Tas nenozīmē, ka tie ir vienkāršāki vīrusi, gluži otrādi. Mūsu pētījums parādīja, ka RNS mijiedarbojas gan ar invāzijas vīrusu molekulām, gan ar molekulām, kas ir ārkārtīgi svarīgas imūnās atbildes reakcijai, kas ir ārkārtīgi interesanti no fundamentālā bioloģijas viedokļa," viņš saka.

Savā darbā Cristina Peter un Caio Cyrino atklāja, ka SARS-CoV-2 pakļauj savu RNS šūnu videi, tiklīdz tā nonāk šūnās, veicinot asociācijas ar noteiktu RNS veidu - garām nekodējošām RNS (lncRNS), lai izvairītos no sākotnējās cilvēka šūnu imūnās atbildes reakcijas. Iekļūstot šūnā, vīruss ātri izveido savienojumus ar lncRNS, piemēram, UCA1, GAS5 un NORAD. Šīs lncRNS ir svarīgi interferona signālu regulatori, kas ir iedzimtas pretvīrusu aizsardzības galvenā sastāvdaļa.

Šis process izraisa ķīmiskas izmaiņas, ko zinātnieki sauc par N⁶-metiladenozīna (m⁶A) metilēšanu. Šis process destabilizē RNS struktūras un kavē klasisko savienojumu pārī starp aminoskābju bāzēm adenīnu (A) un uracilu (U). "Mūsu galvenā hipotēze ir tāda, ka metilēšana destabilizē divpavedienu RNS struktūras un veicina Hoogsteen tipa pārus, kas ir mazāk stabili un var traucēt mijiedarbību starp RNS un attiecīgi interferona signālu pārraidi, pasliktinot imūnreakciju," skaidro Briones.

Viņš piebilst, ka šīs strukturālās izmaiņas saīsina lncRNS saistīšanās laiku ar to galvenajiem mērķiem, piemēram, mikroRNS (miRNS), tādējādi vājinot to regulējošo funkciju. "Pētījumā mēs identificējām lncRNA UCA1 kā centrālo spēlētāju, kam ir sarežģīts samazinātas ekspresijas un palielinātas metilēšanas modelis. Tas tieši mijiedarbojas gan ar vīrusa genomu, gan ar interferona signālu ceļa komponentiem," skaidro pētnieks.

Pētījumā tika izmantota Oxford Nanopore sekvencēšanas tehnoloģija, kas ļauj tieši reāllaikā analizēt garus RNS vai DNS fragmentus. Šī tehnoloģija darbojas, pārraugot elektriskās strāvas izmaiņas, jo nukleīnskābes - molekulas, kas veido ģenētisko materiālu - iziet caur proteīna nanoporu. Iegūtais signāls tiek dekodēts, lai noteiktu konkrēto RNS secību.

Pēc tam šo rezultātu var nekavējoties salīdzināt ar ģenētiskās sekvencēšanas datu bāzi, lai identificētu dažādas informācijas daļas, piemēram, sugas, kurām pieder pārbaudītais materiāls. Izmantojot mašīnmācīšanās metodes, pētnieki novērtēja kopējo metilēšanas pieaugumu šūnās. Darbā bija iesaistīti matemātiķi Fernando Antoneli un Nilmars Moreti.

Briones saka, ka nākamie soļi būs datora analīzes datu eksperimentāla apstiprināšana. "Laboratorijas darbs tagad sāk apstiprināt mūsu novērotos mehānismus," secina pētnieks.

Avoti: