SARS-CoV-2 manipuleert het RNA van de gastheercel om de immuunrespons te verzwakken

SARS-CoV-2 manipuleert het RNA van de gastheercel om de immuunrespons te verzwakken

Onderzoekers van de Federale Universiteit van São Paulo (UNIFESP) in Brazilië hebben ontdekt dat SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, een geavanceerde tactiek gebruikt om het afweersysteem van het menselijk lichaam te omzeilen. Naast het vermogen om het immuunsysteem te ontwijken voordat het de gastheercel binnengaat, wat gebruikelijk is bij andere virussen, werkt SARS-CoV-2 op een tweede front door het genetische materiaal van de gastheercel te manipuleren op een manier die nog nooit eerder bij andere pathogenen is gezien.

De studie, gepubliceerd in het tijdschriftNucleïnezuuronderzoek Moleculaire geneeskundeen ondersteund door FAPESP via een thematisch project en een postdoctorale fellowship, beschrijft hoe het virus op een ongekende manier interageert met het RNA van geïnfecteerde longcellen.

SARS-CoV-2 is niet leuk. Het interageert op een uiterst geavanceerde en directe manier met de gastheercel en manipuleert zijn genetisch materiaal als geen ander pathogeen. We ontdekten dat het RNA van het virus interageert met verschillende soorten RNA in de geïnfecteerde cel via een geavanceerd koppelingsmechanisme, waardoor de functie van de machinerie van de cel wordt verstoord en de productie van interferon, een van de belangrijkste antivirale verdedigingsmiddelen, wordt geblokkeerd."

Marcelo Briones, coördinator van het Centrum voor Medische Bio-informatica van de Medische Faculteit van São Paulo (EPM-UNIFESP) en coördinator van het onderzoek

Hoewel dit een fundamenteel biologisch onderzoek is, zegt Briones dat de ontdekking van invloed kan zijn op ons begrip van de ziekte en de ontwikkeling van vaccins en behandelingen in de toekomst. “Dit verandert ons begrip van het virus en RNA-virussen en maakt de weg vrij voor nieuwe preventie- en behandelingsstrategieën. We hebben aangetoond dat SARS-CoV-2 zichzelf beschermt door methylering, dat wil zeggen door zijn RNA te modificeren met een methylgroep. In theorie zou dit de ontwikkeling mogelijk kunnen maken van antivirale geneesmiddelen die de enzymen remmen die verantwoordelijk zijn voor deze RNA-modificatie”, legt Briones uit aan Agência FAPESP.

Verzwakte immuunrespons

SARS-CoV-2 is een RNA-virus, wat betekent dat het geen DNA-genoom heeft en een hoog mutatievermogen heeft. “Dit betekent niet dat het eenvoudigere virussen zijn, integendeel. Onze studie toonde aan dat RNA’s interageren met zowel binnendringende virusmoleculen als met moleculen die uiterst belangrijk zijn voor de immuunrespons, wat buitengewoon interessant is vanuit fundamenteel biologisch oogpunt”, zegt hij.

In hun werk ontdekten Cristina Peter en Caio Cyrino dat SARS-CoV-2 zijn RNA blootstelt aan de cellulaire omgeving zodra het de cellen binnendringt, waardoor associaties met een specifiek type RNA worden bevorderd – lange niet-coderende RNA’s (lncRNA’s) – om de initiële immuunrespons van menselijke cellen te omzeilen. Het virus maakt bij binnenkomst in de cel snel verbindingen met lncRNA’s zoals UCA1, GAS5 en NORAD. Deze lncRNA's zijn belangrijke regulatoren van interferonsignalering, wat een sleutelcomponent is van de aangeboren antivirale verdediging.

Dit proces resulteert in een chemische verandering die wetenschappers N⁶-methyladenosine (m⁶A)-methylering noemen. Dit proces destabiliseert RNA-structuren en belemmert de klassieke koppeling tussen de aminozuurbasen adenine (A) en uracil (U). “Onze belangrijkste hypothese is dat methylering dubbelstrengige RNA-structuren destabiliseert en Hoogsteen-achtige paringen bevordert, die minder stabiel zijn en de interacties tussen RNA’s en bijgevolg de interferonsignalering kunnen verstoren, waardoor de immuunrespons wordt aangetast”, legt Briones uit.

Hij voegt eraan toe dat deze structurele verandering de bindingstijd van lncRNA’s aan hun belangrijkste doelwitten, zoals microRNA’s (miRNA’s), verkort, waardoor hun regulerende functie wordt verzwakt. "In de studie hebben we het lncRNA UCA1 geïdentificeerd als een centrale speler, die een complex patroon van verminderde expressie en verhoogde methylatie heeft. Het interageert rechtstreeks met zowel het virale genoom als met componenten van de interferonsignaleringsroute", legt de onderzoeker uit.

De studie maakte gebruik van Oxford Nanopore-sequencingtechnologie, die directe, realtime analyse van lange RNA- of DNA-fragmenten mogelijk maakt. Deze technologie werkt door veranderingen in een elektrische stroom te monitoren terwijl nucleïnezuren – de moleculen waaruit genetisch materiaal bestaat – door een nanoporie van een eiwit gaan. Het resulterende signaal wordt gedecodeerd om de specifieke RNA-sequentie te bepalen.

Dit resultaat kan vervolgens onmiddellijk worden vergeleken met een database voor genetische sequencing om verschillende stukjes informatie te identificeren, zoals de soort waartoe het onderzochte materiaal behoort. Met behulp van machine learning-technieken maten de onderzoekers de algehele toename van de methylatie in cellen. De wiskundigen Fernando Antoneli en Nilmar Moretti waren bij het werk betrokken.

Briones zegt dat de volgende stappen het experimenteel valideren van de computeranalysegegevens zullen zijn. “Laboratoriumwerk begint nu de mechanismen die we hebben waargenomen te bevestigen”, concludeert de onderzoeker.

Bronnen: