SARS-CoV-2 manipulerer vertscellens RNA for å svekke immunresponsen

SARS-CoV-2 manipulerer vertscellens RNA for å svekke immunresponsen

Forskere ved Federal University of São Paulo (UNIFESP) i Brasil har funnet ut at SARS-CoV-2, viruset som forårsaker COVID-19, bruker en sofistikert taktikk for å unngå menneskekroppens forsvarssystem. I tillegg til evnen til å unnslippe immunsystemet før det går inn i vertscellen, som er vanlig med andre virus, virker SARS-CoV-2 på en andre front ved å manipulere vertscellens genetiske materiale på en måte som aldri er sett før hos andre patogener.

Studien, publisert i tidsskriftetNukleinsyreforskning Molekylær medisinog støttet av FAPESP gjennom et tematisk prosjekt og et postdoktorstipend, beskriver hvordan viruset samhandler på en enestående måte med RNA fra infiserte lungeceller.

SARS-CoV-2 er ikke noe moro. Den samhandler med vertscellen på en ekstremt sofistikert og direkte måte og manipulerer dets genetiske materiale som ingen annen patogen. Vi fant at virusets RNA interagerer med ulike typer RNA i den infiserte cellen gjennom en sofistikert paringsmekanisme, forstyrrer funksjonen til cellens maskineri og blokkerer produksjonen av interferon, et av de viktigste antivirale forsvarene."

Marcelo Briones, koordinator for Center for Medical Bioinformatics ved São Paulo Medical Faculty (EPM-UNIFESP) og koordinator for forskningen

Selv om dette er en grunnleggende biologisk studie, sier Briones at oppdagelsen kan påvirke vår forståelse av sykdommen og utviklingen av vaksiner og behandlinger i fremtiden. "Dette endrer vår forståelse av viruset og RNA-virusene og baner vei for nye forebyggings- og behandlingsstrategier. Vi har vist at SARS-CoV-2 beskytter seg selv gjennom metylering, det vil si ved å modifisere sitt RNA med en metylgruppe. I teorien kan dette tillate utvikling av antivirale legemidler som hemmer enzymene som er ansvarlige for denne RNA-modifikasjonen," forklarer AgPESP Briones FAPESP Briones.

Svekket immunrespons

SARS-CoV-2 er et RNA-virus, noe som betyr at det ikke har noe DNA-genom og har høy mutasjonskapasitet. "Dette betyr ikke at de er enklere virus, snarere tvert imot. Vår studie viste at RNA interagerer med både invaderende virusmolekyler og med molekyler som er ekstremt viktige for immunresponsen, noe som er ekstremt interessant fra et fundamentalt biologisk synspunkt," sier han.

I sitt arbeid fant Cristina Peter og Caio Cyrino at SARS-CoV-2 utsetter sitt RNA for det cellulære miljøet når det kommer inn i cellene, og fremmer assosiasjoner til en spesifikk type RNA - lange ikke-kodende RNAer (lncRNAs) - for å unngå den første immunresponsen til menneskelige celler. Viruset oppretter raskt forbindelser med lncRNA som UCA1, GAS5 og NORAD når det kommer inn i cellen. Disse lncRNA-ene er viktige regulatorer av interferonsignalering, som er en nøkkelkomponent i medfødt antiviralt forsvar.

Denne prosessen resulterer i en kjemisk endring som forskerne kaller N⁶-metyladenosin (m⁶A)-metylering. Denne prosessen destabiliserer RNA-strukturer og hindrer den klassiske sammenkoblingen mellom aminosyrebasene adenin (A) og uracil (U). "Hovedhypotesen vår er at metylering destabiliserer dobbelttrådet RNA-strukturer og fremmer sammenkoblinger av Hoogsteen-typen, som er mindre stabile og kan forstyrre interaksjoner mellom RNA og følgelig interferonsignalering, og svekke immunresponsen," forklarer Briones.

Han legger til at denne strukturelle endringen forkorter bindingstiden til lncRNA-er til hovedmålene deres, for eksempel mikroRNA-er (miRNA), og svekker dermed deres regulatoriske funksjon. "I studien identifiserte vi lncRNA UCA1 som en sentral aktør, som har et komplekst mønster av redusert uttrykk og økt metylering. Det samhandler direkte med både det virale genomet og med komponenter i interferonsignalveien," forklarer forskeren.

Studien brukte Oxford Nanopore sekvenseringsteknologi, som tillater direkte, sanntidsanalyse av lange RNA- eller DNA-fragmenter. Denne teknologien fungerer ved å overvåke endringer i en elektrisk strøm når nukleinsyrer - molekylene som utgjør genetisk materiale - passerer gjennom et protein nanopore. Det resulterende signalet dekodes for å bestemme den spesifikke RNA-sekvensen.

Dette resultatet kan deretter umiddelbart sammenlignes med en genetisk sekvenseringsdatabase for å identifisere ulike deler av informasjon, for eksempel arten som det undersøkte materialet tilhører. Ved hjelp av maskinlæringsteknikker målte forskerne den totale økningen i metylering i celler. Matematikerne Fernando Antoneli og Nilmar Moretti var involvert i arbeidet.

Briones sier at de neste trinnene vil være å validere dataanalysedata eksperimentelt. "Laboratoriearbeid begynner nå å bekrefte mekanismene vi observerte," konkluderer forskeren.

Kilder: