SARS-CoV-2 manipuluje RNA komórki gospodarza, aby osłabić odpowiedź immunologiczną

SARS-CoV-2 manipuluje RNA komórki gospodarza, aby osłabić odpowiedź immunologiczną

Naukowcy z Uniwersytetu Federalnego w São Paulo (UNIFESP) w Brazylii odkryli, że wirus SARS-CoV-2 wywołujący chorobę COVID-19 wykorzystuje wyrafinowaną taktykę, aby ominąć system obronny organizmu ludzkiego. Oprócz zdolności do ominięcia układu odpornościowego przed wejściem do komórki gospodarza, co jest powszechne w przypadku innych wirusów, SARS-CoV-2 działa na drugim froncie, manipulując materiałem genetycznym komórki gospodarza w sposób niespotykany wcześniej u innych patogenów.

Badanie opublikowane w czasopiśmieBadania kwasów nukleinowych Medycyna molekularnai wspierany przez FAPESP w ramach projektu tematycznego i stażu podoktorskiego, opisuje, w jaki sposób wirus oddziałuje w bezprecedensowy sposób z RNA zakażonych komórek płuc.

SARS-CoV-2 to żadna zabawa. Oddziałuje z komórką gospodarza w niezwykle wyrafinowany i bezpośredni sposób i manipuluje jej materiałem genetycznym jak żaden inny patogen. Odkryliśmy, że RNA wirusa oddziałuje z różnymi typami RNA w zakażonej komórce poprzez wyrafinowany mechanizm parowania, zakłócając funkcjonowanie maszynerii komórkowej i blokując produkcję interferonu, jednej z najważniejszych mechanizmów obronnych przeciwwirusowych”.

Marcelo Briones, koordynator Centrum Bioinformatyki Medycznej Wydziału Medycznego w São Paulo (EPM-UNIFESP) i koordynator badań

Chociaż jest to fundamentalne badanie biologiczne, Briones twierdzi, że odkrycie to może mieć wpływ na nasze zrozumienie choroby oraz rozwój szczepionek i metod leczenia w przyszłości. „Zmienia to nasze rozumienie wirusa i wirusów RNA oraz toruje drogę nowym strategiom zapobiegania i leczenia. Pokazaliśmy, że SARS-CoV-2 chroni się poprzez metylację, czyli modyfikację swojego RNA grupą metylową. Teoretycznie mogłoby to pozwolić na opracowanie leków przeciwwirusowych, które hamują enzymy odpowiedzialne za tę modyfikację RNA” – wyjaśnia Briones Agência FAPESP.

Osłabiona odpowiedź immunologiczna

SARS-CoV-2 jest wirusem RNA, co oznacza, że ​​nie ma genomu DNA i ma dużą zdolność mutacji. „Nie oznacza to, że są to prostsze wirusy, wręcz przeciwnie. Nasze badanie wykazało, że RNA oddziałują zarówno z cząsteczkami atakującego wirusa, jak i z cząsteczkami niezwykle ważnymi dla odpowiedzi immunologicznej, co jest niezwykle interesujące z fundamentalnego punktu widzenia biologii” – mówi.

W swojej pracy Cristina Peter i Caio Cyrino odkryli, że SARS-CoV-2 po wejściu do komórek wystawia swój RNA na działanie środowiska komórkowego, promując asocjacje z określonym typem RNA – długimi niekodującymi RNA (lncRNA) – aby uniknąć początkowej odpowiedzi immunologicznej komórek ludzkich. Po wejściu do komórki wirus szybko łączy się z lncRNA, takimi jak UCA1, GAS5 i NORAD. Te lncRNA są ważnymi regulatorami sygnalizacji interferonu, która jest kluczowym elementem wrodzonej obrony przeciwwirusowej.

Proces ten powoduje zmianę chemiczną, którą naukowcy nazywają metylacją N⁶-metyloadenozyny (m⁶A). Proces ten destabilizuje struktury RNA i utrudnia klasyczne parowanie zasad aminokwasowych: adeniny (A) i uracylu (U). „Nasza główna hipoteza jest taka, że ​​metylacja destabilizuje struktury dwuniciowego RNA i sprzyja tworzeniu się par typu Hoogsteena, które są mniej stabilne i mogą zakłócać interakcje między RNA, a w konsekwencji przekazywanie sygnałów interferonowych, upośledzając odpowiedź immunologiczną” – wyjaśnia Briones.

Dodaje, że ta zmiana strukturalna skraca czas wiązania lncRNA z ich głównymi celami, takimi jak mikroRNA (miRNA), osłabiając w ten sposób ich funkcję regulacyjną. „W badaniu zidentyfikowaliśmy lncRNA UCA1 jako głównego gracza, który charakteryzuje się złożonym wzorcem zmniejszonej ekspresji i zwiększonej metylacji. Oddziałuje bezpośrednio zarówno z genomem wirusa, jak i ze składnikami szlaku sygnalizacyjnego interferonu” – wyjaśnia badacz.

W badaniu wykorzystano technologię sekwencjonowania Oxford Nanopore, która umożliwia bezpośrednią analizę długich fragmentów RNA lub DNA w czasie rzeczywistym. Technologia ta polega na monitorowaniu zmian w prądzie elektrycznym podczas przechodzenia kwasów nukleinowych – cząsteczek tworzących materiał genetyczny – przez nanopor białka. Powstały sygnał jest dekodowany w celu określenia specyficznej sekwencji RNA.

Wynik ten można następnie natychmiast porównać z bazą danych sekwencjonowania genetycznego w celu zidentyfikowania różnych informacji, np. gatunku, do którego należy badany materiał. Korzystając z technik uczenia maszynowego, naukowcy zmierzyli ogólny wzrost metylacji w komórkach. W prace zaangażowani byli matematycy Fernando Antoneli i Nilmar Moretti.

Briones twierdzi, że następnymi krokami będzie eksperymentalna weryfikacja danych uzyskanych z analizy komputerowej. „Prace laboratoryjne zaczynają już potwierdzać zaobserwowane przez nas mechanizmy” – podsumowuje badacz.

Źródła: