SARS-CoV-2 manipula o RNA da célula hospedeira para enfraquecer a resposta imunológica

SARS-CoV-2 manipula o RNA da célula hospedeira para enfraquecer a resposta imunológica

Pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), no Brasil, descobriram que o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, usa uma tática sofisticada para escapar do sistema de defesa do corpo humano. Além da capacidade de escapar do sistema imunológico antes de entrar na célula hospedeira, o que é comum com outros vírus, o SARS-CoV-2 atua em uma segunda frente, manipulando o material genético da célula hospedeira de uma forma nunca vista antes em outros patógenos.

O estudo, publicado na revistaPesquisa de ácido nucleico Medicina moleculare apoiado pela FAPESP por meio de projeto temático e bolsa de pós-doutorado, descreve como o vírus interage de forma inédita com o RNA de células pulmonares infectadas.

SARS-CoV-2 não é divertido. Ele interage com a célula hospedeira de forma extremamente sofisticada e direta e manipula seu material genético como nenhum outro patógeno. Descobrimos que o RNA do vírus interage com diferentes tipos de RNA na célula infectada através de um sofisticado mecanismo de emparelhamento, interrompendo a função da maquinaria da célula e bloqueando a produção de interferon, uma das defesas antivirais mais importantes”.

Marcelo Briones, coordenador do Centro de Bioinformática Médica da Faculdade de Medicina de São Paulo (EPM-UNIFESP) e coordenador da pesquisa

Embora este seja um estudo biológico fundamental, Briones diz que a descoberta pode impactar a nossa compreensão da doença e o desenvolvimento de vacinas e tratamentos no futuro. “Isso muda nossa compreensão sobre o vírus e os vírus RNA e abre caminho para novas estratégias de prevenção e tratamento. Mostramos que o SARS-CoV-2 se protege por meio da metilação, ou seja, modificando seu RNA com um grupo metil.

Resposta imunológica enfraquecida

O SARS-CoV-2 é um vírus RNA, o que significa que não possui genoma de DNA e possui alta capacidade de mutação. “Isso não significa que sejam vírus mais simples, muito pelo contrário. Nosso estudo mostrou que os RNAs interagem tanto com moléculas invasoras do vírus quanto com moléculas extremamente importantes para a resposta imunológica, o que é extremamente interessante do ponto de vista da biologia fundamental”, afirma.

Em seu trabalho, Cristina Peter e Caio Cyrino descobriram que o SARS-CoV-2 expõe seu RNA ao ambiente celular assim que entra nas células, promovendo associações com um tipo específico de RNA – RNAs não codificantes longos (lncRNAs) – para escapar da resposta imune inicial das células humanas. O vírus rapidamente faz conexões com lncRNAs como UCA1, GAS5 e NORAD ao entrar na célula. Esses lncRNAs são importantes reguladores da sinalização do interferon, que é um componente chave da defesa antiviral inata.

Este processo resulta em uma mudança química que os cientistas chamam de metilação da N⁶-metil adenosina (m⁶A). Este processo desestabiliza as estruturas do RNA e dificulta o emparelhamento clássico entre as bases dos aminoácidos adenina (A) e uracila (U). “Nossa principal hipótese é que a metilação desestabiliza as estruturas de RNA de fita dupla e promove pareamentos do tipo Hoogsteen, que são menos estáveis ​​e podem atrapalhar as interações entre os RNAs e, consequentemente, a sinalização do interferon, prejudicando a resposta imunológica”, explica Briones.

Ele acrescenta que esta mudança estrutural encurta o tempo de ligação dos lncRNAs aos seus alvos principais, como os microRNAs (miRNAs), enfraquecendo assim a sua função reguladora. “No estudo, identificamos como ator central o lncRNA UCA1, que apresenta um padrão complexo de redução de expressão e aumento de metilação. Ele interage diretamente tanto com o genoma viral quanto com componentes da via de sinalização do interferon”, explica o pesquisador.

O estudo utilizou a tecnologia de sequenciamento Oxford Nanopore, que permite a análise direta e em tempo real de longos fragmentos de RNA ou DNA. Essa tecnologia funciona monitorando mudanças na corrente elétrica à medida que os ácidos nucléicos – as moléculas que compõem o material genético – passam por um nanoporo de proteína. O sinal resultante é decodificado para determinar a sequência específica de RNA.

Esse resultado pode então ser imediatamente comparado a um banco de dados de sequenciamento genético para identificar diversas informações, como a espécie à qual pertence o material examinado. Usando técnicas de aprendizado de máquina, os pesquisadores mediram o aumento geral da metilação nas células. Os matemáticos Fernando Antoneli e Nilmar Moretti estiveram envolvidos no trabalho.

Briones diz que os próximos passos serão validar experimentalmente os dados da análise computacional. “Os trabalhos de laboratório começam agora a confirmar os mecanismos que observámos”, conclui o investigador.

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