SARS-CoV-2 manipulează ARN-ul celulei gazdă pentru a slăbi răspunsul imun

SARS-CoV-2 manipulează ARN-ul celulei gazdă pentru a slăbi răspunsul imun

Cercetătorii de la Universitatea Federală din São Paulo (UNIFESP) din Brazilia au descoperit că SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19, folosește o tactică sofisticată pentru a evita sistemul de apărare al corpului uman. Pe lângă capacitatea sa de a se sustrage sistemului imunitar înainte de a intra în celula gazdă, care este comună cu alți virusuri, SARS-CoV-2 acționează pe un al doilea front prin manipularea materialului genetic al celulei gazdă într-un mod nemaivăzut până acum la alți agenți patogeni.

Studiul, publicat în jurnalCercetarea acidului nucleic Medicina molecularași susținut de FAPESP printr-un proiect tematic și o bursă postdoctorală, descrie modul în care virusul interacționează într-un mod fără precedent cu ARN-ul celulelor pulmonare infectate.

SARS-CoV-2 nu este distractiv. Interacționează cu celula gazdă într-un mod extrem de sofisticat și direct și își manipulează materialul genetic ca niciun alt agent patogen. Am descoperit că ARN-ul virusului interacționează cu diferite tipuri de ARN din celula infectată printr-un mecanism sofisticat de împerechere, perturbând funcția mașinilor celulei și blocând producția de interferon, una dintre cele mai importante apărări antivirale.”

Marcelo Briones, coordonator al Centrului de Bioinformatică Medicală al Facultății de Medicină din São Paulo (EPM-UNIFESP) și coordonator al cercetării

Deși acesta este un studiu biologic fundamental, Briones spune că descoperirea ar putea afecta înțelegerea noastră a bolii și dezvoltarea de vaccinuri și tratamente în viitor. „Acest lucru ne schimbă înțelegerea virusului și a virușilor ARN și deschide calea pentru noi strategii de prevenire și tratament. Am arătat că SARS-CoV-2 se protejează prin metilare, adică modificându-și ARN-ul cu un grup metil. În teorie, acest lucru ar putea permite dezvoltarea medicamentelor antivirale care inhibă enzimele responsabile pentru această modificare a ARN-ului”, explică Agê Briones FAPESP.

Răspuns imunitar slăbit

SARS-CoV-2 este un virus ARN, ceea ce înseamnă că nu are genom ADN și are o capacitate mare de mutație. "Aceasta nu înseamnă că sunt viruși mai simpli, dimpotrivă. Studiul nostru a arătat că ARN-urile interacționează atât cu moleculele de virus invadatoare, cât și cu molecule extrem de importante pentru răspunsul imunitar, ceea ce este extrem de interesant din punct de vedere al biologiei fundamentale", spune el.

În munca lor, Cristina Peter și Caio Cyrino au descoperit că SARS-CoV-2 își expune ARN-ul în mediul celular odată ce intră în celule, promovând asocieri cu un anumit tip de ARN - ARN lung non-coding (lncRNAs) - pentru a evita răspunsul imun inițial al celulelor umane. Virusul face rapid conexiuni cu lncRNA-uri precum UCA1, GAS5 și NORAD la intrarea în celulă. Aceste lncRNA-uri sunt regulatori importanți ai semnalizării interferonului, care este o componentă cheie a apărării antivirale înnăscute.

Acest proces are ca rezultat o schimbare chimică pe care oamenii de știință o numesc metilare N⁶-metil adenozină (m⁶A). Acest proces destabilizează structurile ARN și împiedică împerecherea clasică între bazele aminoacizilor adenină (A) și uracil (U). „Principala noastră ipoteză este că metilarea destabilizează structurile ARN dublu catenar și promovează perechi de tip Hoogsteen, care sunt mai puțin stabile și pot perturba interacțiunile dintre ARN și, în consecință, semnalizarea interferonului, afectând răspunsul imun”, explică Briones.

El adaugă că această schimbare structurală scurtează timpul de legare a lncRNA-urilor la țintele lor principale, cum ar fi microARN-urile (miRNA-urile), slăbind astfel funcția lor de reglementare. „În studiu, am identificat lncRNA UCA1 ca un jucător central, care are un model complex de expresie redusă și metilare crescută. Interacționează direct atât cu genomul viral, cât și cu componentele căii de semnalizare a interferonului”, explică cercetătorul.

Studiul a folosit tehnologia de secvențiere Oxford Nanopore, care permite analiza directă, în timp real, a fragmentelor lungi de ARN sau ADN. Această tehnologie funcționează prin monitorizarea modificărilor unui curent electric pe măsură ce acizii nucleici - moleculele care alcătuiesc materialul genetic - trec printr-un nanopor de proteine. Semnalul rezultat este decodificat pentru a determina secvența specifică de ARN.

Acest rezultat poate fi apoi comparat imediat cu o bază de date de secvențiere genetică pentru a identifica diverse informații, cum ar fi specia căreia îi aparține materialul examinat. Folosind tehnici de învățare automată, cercetătorii au măsurat creșterea globală a metilării în celule. În lucrare au fost implicați matematicienii Fernando Antoneli și Nilmar Moretti.

Briones spune că următorii pași vor fi validarea experimentală a datelor de analiză computerizată. „Lucrul de laborator începe acum să confirme mecanismele pe care le-am observat”, conchide cercetătorul.

Surse: