SARS-CoV-2 manipuluje s RNA hostiteľskej bunky, aby oslabila imunitnú odpoveď

SARS-CoV-2 manipuluje s RNA hostiteľskej bunky, aby oslabila imunitnú odpoveď

Vedci z Federálnej univerzity v São Paule (UNIFESP) v Brazílii zistili, že SARS-CoV-2, vírus, ktorý spôsobuje COVID-19, používa sofistikovanú taktiku, aby sa vyhol obrannému systému ľudského tela. Okrem svojej schopnosti vyhnúť sa imunitnému systému pred vstupom do hostiteľskej bunky, čo je bežné u iných vírusov, SARS-CoV-2 pôsobí na druhom fronte manipuláciou s genetickým materiálom hostiteľskej bunky spôsobom, ktorý u iných patogénov doteraz nebol známy.

Štúdia publikovaná v časopiseVýskum nukleových kyselín Molekulárna medicínaa podporovaný FAPESP prostredníctvom tematického projektu a postdoktorandského štipendia, opisuje, ako vírus bezprecedentným spôsobom interaguje s RNA infikovaných pľúcnych buniek.

SARS-CoV-2 nie je žiadna sranda. Interaguje s hostiteľskou bunkou mimoriadne sofistikovaným a priamym spôsobom a manipuluje s jej genetickým materiálom ako žiadny iný patogén. Zistili sme, že RNA vírusu interaguje s rôznymi typmi RNA v infikovanej bunke prostredníctvom sofistikovaného párovacieho mechanizmu, čím narúša funkciu bunkového aparátu a blokuje produkciu interferónu, jednej z najdôležitejších antivírusových obranných látok.“

Marcelo Briones, koordinátor Centra lekárskej bioinformatiky Lekárskej fakulty São Paulo (EPM-UNIFESP) a koordinátor výskumu

Hoci ide o základnú biologickú štúdiu, Briones hovorí, že objav by mohol ovplyvniť naše chápanie choroby a vývoj vakcín a liečby v budúcnosti. "Toto mení naše chápanie vírusu a RNA vírusov a pripravuje pôdu pre nové stratégie prevencie a liečby. Ukázali sme, že SARS-CoV-2 sa chráni metyláciou, teda modifikáciou svojej RNA metylovou skupinou. Teoreticky by to mohlo umožniť vývoj antivírusových liekov, ktoré inhibujú enzýmy zodpovedné za túto modifikáciu RNA," vysvetľuje Briones pre Agênciu FAPESP.

Oslabená imunitná odpoveď

SARS-CoV-2 je RNA vírus, čo znamená, že nemá DNA genóm a má vysokú mutačnú kapacitu. "To neznamená, že ide o jednoduchšie vírusy, práve naopak. Naša štúdia ukázala, že RNA interagujú ako s inváznymi molekulami vírusu, tak aj s molekulami, ktoré sú mimoriadne dôležité pre imunitnú odpoveď, čo je mimoriadne zaujímavé zo základného biologického hľadiska," hovorí.

Cristina Peter a Caio Cyrino vo svojej práci zistili, že SARS-CoV-2 vystavuje svoju RNA bunkovému prostrediu, keď vstúpi do buniek, čím podporuje asociácie so špecifickým typom RNA - dlhé nekódujúce RNA (lncRNA) - aby sa vyhli počiatočnej imunitnej odpovedi ľudských buniek. Vírus sa po vstupe do bunky rýchlo spojí s lncRNA, ako sú UCA1, GAS5 a NORAD. Tieto lncRNA sú dôležitými regulátormi interferónovej signalizácie, ktorá je kľúčovou zložkou vrodenej antivírusovej obrany.

Tento proces vedie k chemickej zmene, ktorú vedci nazývajú metylácia N⁶-metyl adenozínu (m⁶A). Tento proces destabilizuje štruktúry RNA a bráni klasickému párovaniu medzi aminokyselinovými bázami adenínom (A) a uracilom (U). "Naša hlavná hypotéza je, že metylácia destabilizuje dvojvláknové štruktúry RNA a podporuje párovanie Hoogsteenovho typu, ktoré je menej stabilné a môže narušiť interakcie medzi RNA a následne interferónovú signalizáciu, čím sa zhoršuje imunitná odpoveď," vysvetľuje Briones.

Dodáva, že táto štrukturálna zmena skracuje čas väzby lncRNA na ich hlavné ciele, ako sú mikroRNA (miRNA), čím sa oslabuje ich regulačná funkcia. "V štúdii sme identifikovali lncRNA UCA1 ako centrálneho hráča, ktorý má komplexný vzor zníženej expresie a zvýšenej metylácie. Interaguje priamo s vírusovým genómom aj so zložkami interferónovej signálnej dráhy," vysvetľuje výskumník.

Štúdia využívala technológiu sekvenovania Oxford Nanopore, ktorá umožňuje priamu analýzu dlhých fragmentov RNA alebo DNA v reálnom čase. Táto technológia funguje tak, že monitoruje zmeny elektrického prúdu, keď nukleové kyseliny - molekuly, ktoré tvoria genetický materiál - prechádzajú cez proteínový nanopór. Výsledný signál sa dekóduje, aby sa určila špecifická sekvencia RNA.

Tento výsledok je potom možné okamžite porovnať s databázou genetického sekvenovania, aby sa identifikovali rôzne informácie, ako napríklad druh, ku ktorému skúmaný materiál patrí. Pomocou techník strojového učenia vedci zmerali celkové zvýšenie metylácie v bunkách. Do práce sa zapojili matematici Fernando Antoneli a Nilmar Moretti.

Briones hovorí, že ďalšími krokmi bude experimentálne overenie údajov počítačovej analýzy. „Laboratórne práce teraz začínajú potvrdzovať mechanizmy, ktoré sme pozorovali,“ uzatvára výskumník.

Zdroje: