SARS-CoV-2 manipulira z RNK gostiteljske celice, da oslabi imunski odziv

SARS-CoV-2 manipulira z RNK gostiteljske celice, da oslabi imunski odziv

Raziskovalci z zvezne univerze São Paulo (UNIFESP) v Braziliji so ugotovili, da SARS-CoV-2, virus, ki povzroča COVID-19, uporablja prefinjeno taktiko, da se izogne ​​obrambnemu sistemu človeškega telesa. Poleg svoje sposobnosti, da se izogne ​​imunskemu sistemu, preden vstopi v gostiteljsko celico, kar je običajno pri drugih virusih, SARS-CoV-2 deluje na drugi fronti z manipulacijo genetskega materiala gostiteljske celice na način, kakršnega še nismo videli pri drugih patogenih.

Študija, objavljena v revijiRaziskave nukleinskih kislin Molekularna medicinain podprt s strani FAPESP s tematskim projektom in podoktorsko štipendijo, opisuje, kako virus interagira na način brez primere z RNA okuženih pljučnih celic.

SARS-CoV-2 ni zabaven. Z gostiteljsko celico sodeluje na izjemno prefinjen in neposreden način ter manipulira z njenim genskim materialom kot noben drug patogen. Ugotovili smo, da RNA virusa medsebojno deluje z različnimi vrstami RNA v okuženi celici prek sofisticiranega mehanizma za združevanje, kar moti delovanje celičnih strojev in blokira proizvodnjo interferona, enega najpomembnejših protivirusnih obramb."

Marcelo Briones, koordinator Centra za medicinsko bioinformatiko Medicinske fakultete v São Paulu (EPM-UNIFESP) in koordinator raziskave

Čeprav je to temeljna biološka študija, Briones pravi, da bi odkritje lahko vplivalo na naše razumevanje bolezni ter razvoj cepiv in zdravljenja v prihodnosti. "To spreminja naše razumevanje virusa in virusov RNK ter utira pot novim strategijam preprečevanja in zdravljenja. Pokazali smo, da se SARS-CoV-2 ščiti z metilacijo, to je s spreminjanjem svoje RNK z metilno skupino. Teoretično bi to lahko omogočilo razvoj protivirusnih zdravil, ki zavirajo encime, odgovorne za to modifikacijo RNK," pojasnjuje Briones za Agência FAPESP.

Oslabljen imunski odziv

SARS-CoV-2 je virus RNK, kar pomeni, da nima genoma DNK in ima visoko sposobnost mutacije. "To ne pomeni, da gre za enostavnejše viruse, ravno nasprotno. Naša študija je pokazala, da RNA interagirajo tako z invazivnimi virusnimi molekulami kot z molekulami, ki so izjemno pomembne za imunski odziv, kar je izjemno zanimivo s stališča temeljne biologije," pravi.

Cristina Peter in Caio Cyrino sta v svojem delu ugotovila, da SARS-CoV-2 izpostavi svojo RNK celičnemu okolju, ko vstopi v celice, in spodbuja povezave s specifično vrsto RNK – dolgimi nekodirajočimi RNK (lncRNA) – da se izogne ​​začetnemu imunskemu odzivu človeških celic. Virus ob vstopu v celico hitro vzpostavi povezave z lncRNA, kot so UCA1, GAS5 in NORAD. Te lncRNA so pomembni regulatorji signalizacije interferona, ki je ključna komponenta prirojene protivirusne obrambe.

Rezultat tega procesa je kemična sprememba, ki jo znanstveniki imenujejo metilacija N⁶-metil adenozina (m⁶A). Ta proces destabilizira strukture RNA in ovira klasično združevanje med bazama aminokislin adenin (A) in uracil (U). "Naša glavna hipoteza je, da metilacija destabilizira dvoverižne strukture RNA in spodbuja združevanje tipa Hoogsteen, ki je manj stabilno in lahko moti interakcije med RNA in posledično interferonsko signalizacijo, kar oslabi imunski odziv," pojasnjuje Briones.

Dodaja, da ta strukturna sprememba skrajša čas vezave lncRNA na njihove glavne tarče, kot so mikroRNA (miRNA), s čimer oslabi njihovo regulativno funkcijo. "V študiji smo identificirali lncRNA UCA1 kot osrednjega igralca, ki ima kompleksen vzorec zmanjšane ekspresije in povečane metilacije. Neposredno sodeluje tako z virusnim genomom kot s komponentami interferonske signalne poti," pojasnjuje raziskovalec.

Študija je uporabila tehnologijo sekvenciranja Oxford Nanopore, ki omogoča neposredno analizo dolgih fragmentov RNA ali DNA v realnem času. Ta tehnologija deluje tako, da spremlja spremembe v električnem toku, ko nukleinske kisline – molekule, ki sestavljajo genetski material – prehajajo skozi proteinske nanopore. Nastali signal se dekodira, da se določi specifično zaporedje RNA.

Ta rezultat se lahko nato takoj primerja z bazo podatkov o genetskem zaporedju, da se identificirajo različni deli informacij, kot je vrsta, ki ji pripada pregledani material. Z uporabo tehnik strojnega učenja so raziskovalci izmerili splošno povečanje metilacije v celicah. Pri delu sta sodelovala matematika Fernando Antoneli in Nilmar Moretti.

Briones pravi, da bodo naslednji koraki eksperimentalna potrditev podatkov računalniške analize. "Laboratorijsko delo zdaj začenja potrjevati mehanizme, ki smo jih opazili," zaključuje raziskovalec.

Viri: