SARS-CoV-2 manipulerar värdcellens RNA för att försvaga immunsvaret

SARS-CoV-2 manipulerar värdcellens RNA för att försvaga immunsvaret

Forskare vid Federal University of São Paulo (UNIFESP) i Brasilien har funnit att SARS-CoV-2, viruset som orsakar covid-19, använder en sofistikerad taktik för att undvika människokroppens försvarssystem. Förutom sin förmåga att undvika immunförsvaret innan det går in i värdcellen, vilket är vanligt med andra virus, verkar SARS-CoV-2 på en andra front genom att manipulera värdcellens genetiska material på ett sätt som aldrig tidigare skådats hos andra patogener.

Studien, publicerad i tidskriftenNukleinsyraforskning Molekylär medicinoch med stöd av FAPESP genom ett tematiskt projekt och ett postdoktoralt stipendium, beskriver hur viruset interagerar på ett aldrig tidigare skådat sätt med RNA från infekterade lungceller.

SARS-CoV-2 är inte kul. Den interagerar med värdcellen på ett extremt sofistikerat och direkt sätt och manipulerar sitt genetiska material som ingen annan patogen. Vi fann att virusets RNA interagerar med olika typer av RNA i den infekterade cellen genom en sofistikerad parningsmekanism, som stör funktionen hos cellens maskineri och blockerar produktionen av interferon, ett av de viktigaste antivirala försvaret."

Marcelo Briones, koordinator för Center for Medical Bioinformatics vid São Paulos medicinska fakultet (EPM-UNIFESP) och koordinator för forskningen

Även om detta är en grundläggande biologisk studie, säger Briones att upptäckten kan påverka vår förståelse av sjukdomen och utvecklingen av vacciner och behandlingar i framtiden. "Detta förändrar vår förståelse av viruset och RNA-virus och banar väg för nya förebyggande och behandlingsstrategier. Vi har visat att SARS-CoV-2 skyddar sig själv genom metylering, det vill säga genom att modifiera dess RNA med en metylgrupp. I teorin skulle detta kunna möjliggöra utvecklingen av antivirala läkemedel som hämmar enzymerna som är ansvariga för denna RNA-modifiering", förklarar AgPESP Briones FASP Briones.

Försvagat immunsvar

SARS-CoV-2 är ett RNA-virus, vilket betyder att det inte har något DNA-genom och har en hög mutationskapacitet. "Detta betyder inte att det är enklare virus, snarare tvärtom. Vår studie visade att RNA interagerar med både invaderande virusmolekyler och med molekyler som är extremt viktiga för immunsvaret, vilket är oerhört intressant ur en fundamental biologisk synvinkel", säger han.

I sitt arbete fann Cristina Peter och Caio Cyrino att SARS-CoV-2 exponerar sitt RNA för den cellulära miljön när det väl kommer in i cellerna, vilket främjar associationer med en specifik typ av RNA - långa icke-kodande RNA (lncRNA) - för att undvika det initiala immunsvaret från mänskliga celler. Viruset gör snabbt förbindelser med lncRNA som UCA1, GAS5 och NORAD när det kommer in i cellen. Dessa lncRNA är viktiga regulatorer av interferonsignalering, vilket är en nyckelkomponent i det medfödda antivirala försvaret.

Denna process resulterar i en kemisk förändring som forskare kallar N⁶-metyladenosin (m⁶A)-metylering. Denna process destabiliserar RNA-strukturer och hindrar den klassiska parningen mellan aminosyrabaserna adenin (A) och uracil (U). "Vår huvudhypotes är att metylering destabiliserar dubbelsträngade RNA-strukturer och främjar parningar av Hoogsteen-typ, som är mindre stabila och kan störa interaktioner mellan RNA och följaktligen interferonsignalering, vilket försämrar immunsvaret", förklarar Briones.

Han tillägger att denna strukturella förändring förkortar bindningstiden för lncRNA till deras huvudmål, såsom mikroRNA (miRNA), vilket försvagar deras reglerande funktion. "I studien identifierade vi lncRNA UCA1 som en central aktör, som har ett komplext mönster av minskat uttryck och ökad metylering. Det interagerar direkt med både det virala genomet och med komponenter i interferonsignaleringsvägen", förklarar forskaren.

Studien använde Oxford Nanopore sekvenseringsteknologi, som möjliggör direkt realtidsanalys av långa RNA- eller DNA-fragment. Denna teknik fungerar genom att övervaka förändringar i en elektrisk ström när nukleinsyror - de molekyler som utgör genetiskt material - passerar genom ett protein nanopore. Den resulterande signalen avkodas för att bestämma den specifika RNA-sekvensen.

Detta resultat kan sedan omedelbart jämföras med en genetisk sekvenseringsdatabas för att identifiera olika delar av information, till exempel arten som det undersökta materialet tillhör. Med hjälp av maskininlärningstekniker mätte forskarna den totala ökningen av metylering i celler. Matematikerna Fernando Antoneli och Nilmar Moretti var involverade i arbetet.

Briones säger att nästa steg kommer att vara att validera dataanalysdata experimentellt. "Laboratoriearbete börjar nu bekräfta de mekanismer vi observerade", avslutar forskaren.

Källor: