SARS-CoV-2 操纵宿主细胞的 RNA 来削弱免疫反应

SARS-CoV-2 操纵宿主细胞的 RNA 来削弱免疫反应

巴西圣保罗联邦大学 (UNIFESP) 的研究人员发现，导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 使用一种复杂的策略来逃避人体的防御系统。除了在进入宿主细胞之前逃避免疫系统的能力（这在其他病毒中很常见）之外，SARS-CoV-2 还可以在第二条战线上发挥作用，以其他病原体中从未见过的方式操纵宿主细胞的遗传物质。

该研究发表在期刊上核酸研究 分子医学并由 FAPESP 通过主题项目和博士后奖学金支持，描述了病毒如何以前所未有的方式与受感染肺细胞的 RNA 相互作用。

SARS-CoV-2 一点也不好玩。它以极其复杂和直接的方式与宿主细胞相互作用，并像其他病原体一样操纵其遗传物质。我们发现病毒的 RNA 通过复杂的配对机制与受感染细胞中不同类型的 RNA 相互作用，破坏细胞机器的功能并阻止干扰素的产生，干扰素是最重要的抗病毒防御之一。”

Marcelo Briones，圣保罗医学院医学生物信息学中心 (EPM-UNIFESP) 协调员兼研究协调员

尽管这是一项基础生物学研究，但布里奥内斯表示，这一发现可能会影响我们对这种疾病的理解以及未来疫苗和治疗方法的开发。 Briones 向 Agência FAPESP 解释道：“这改变了我们对病毒和 RNA 病毒的理解，并为新的预防和治疗策略铺平了道路。我们已经证明，SARS-CoV-2 通过甲基化来保护自身，即用甲基修饰其 RNA。理论上，这可能有助于开发抑制负责这种 RNA 修饰的酶的抗病毒药物。”

免疫反应减弱

SARS-CoV-2是一种RNA病毒，这意味着它没有DNA基因组，并且具有很高的突变能力。 “这并不意味着它们是更简单的病毒，恰恰相反。我们的研究表明，RNA 与入侵的病毒分子以及对免疫反应极其重要的分子相互作用，从基础生物学的角度来看，这非常有趣，”他说。

Cristina Peter 和 Caio Cyrino 在他们的工作中发现，SARS-CoV-2 一旦进入细胞，就会将其 RNA 暴露在细胞环境中，促进与特定类型的 RNA（长非编码 RNA (lncRNA)）的关联，从而逃避人类细胞的初始免疫反应。病毒进入细胞后会迅速与 UCA1、GAS5 和 NORAD 等 lncRNA 建立连接。这些 lncRNA 是干扰素信号传导的重要调节因子，干扰素信号传导是先天抗病毒防御的关键组成部分。

这个过程会导致化学变化，科学家称之为 N⁶-甲基腺苷 (m⁶A) 甲基化。这一过程破坏了 RNA 结构的稳定性，并阻碍了氨基酸碱基腺嘌呤 (A) 和尿嘧啶 (U) 之间的经典配对。 “我们的主要假设是，甲基化会破坏双链 RNA 结构的稳定性并促进 Hoogsteen 型配对，这种配对不太稳定，会破坏 RNA 之间的相互作用，从而破坏干扰素信号传导，从而损害免疫反应，”Briones 解释道。

他补充说，这种结构变化缩短了lncRNA与其主要靶标（例如microRNA（miRNA））的结合时间，从而削弱了它们的调节功能。 “在这项研究中，我们确定了 lncRNA UCA1 是一个核心角色，它具有表达减少和甲基化增加的复杂模式。它直接与病毒基因组和干扰素信号通路的组成部分相互作用，”研究人员解释道。

该研究使用了牛津纳米孔测序技术，该技术可以直接实时分析长RNA或DNA片段。这项技术的工作原理是监测核酸（构成遗传物质的分子）穿过蛋白质纳米孔时电流的变化。对所得信号进行解码以确定特定的 RNA 序列。

然后可以立即将该结果与基因测序数据库进行比较，以识别各种信息，例如所检查材料所属的物种。研究人员利用机器学习技术测量了细胞甲基化的总体增加情况。数学家费尔南多·安东内利和尼尔马·莫雷蒂参与了这项工作。

布里奥内斯表示，下一步将通过实验验证计算机分析数据。研究人员总结道：“实验室工作现在开始证实我们观察到的机制。”

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