Das soziale Leben ermöglicht die Ausbreitung genetischer Effekte im Darmmikrobiom

Das soziale Leben ermöglicht die Ausbreitung genetischer Effekte im Darmmikrobiom

Laut einer heute veröffentlichten Studie an Ratten könnten die Gene Ihres „Mitbewohners“ die in Ihrem Darm lebenden Bakterien beeinflussen und umgekehrt Naturkommunikation.

Die Forschung, bei der mehr als viertausend Tiere untersucht wurden, zeigt, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms der Ratte nicht nur von den eigenen Genen eines Individuums geprägt wird, sondern auch von den Genen der Individuen, mit denen sie einen Lebensraum teilen.

Die Entdeckung enthüllt eine neue Art und Weise, wie Gene und soziales Leben miteinander verflochten sind: durch den Austausch kommensaler Darmmikroben, die sich zwischen Individuen bewegen. Obwohl Gene nicht zwischen Individuen springen, können Mikroben dies tun. Die Studie ergab, dass einige Gene bestimmte Darmbakterien begünstigen und diese sich durch engen sozialen Kontakt verbreiten können.

Das ist keine Zauberei, sondern das Ergebnis genetischer Einflüsse, die durch soziale Kontakte auf andere übergreifen. Gene formen das Darmmikrobiom und wir haben herausgefunden, dass es nicht nur auf unsere eigenen Gene ankommt.“

Dr. Amelie Baud, Forscherin, Center for Genomic Regulation, Barcelona und leitende Autorin der Studie

Drei neue Gen-Mikroben-Verbindungen bei Ratten

Das Darmmikrobiom ist eine Ansammlung von Billionen Mikroorganismen, die im Verdauungstrakt leben und dort eine Schlüsselrolle bei der Verdauung und der allgemeinen Gesundheit spielen. Während Ernährung und Medikamente bekanntermaßen zu den Hauptfaktoren gehören, die diese mikrobiellen Ökosysteme beeinflussen, war es schwieriger, den Beitrag der Genetik zu ermitteln.

Beim Menschen wurden nur zwei Gene zuverlässig mit Darmbakterien in Verbindung gebracht. Das Laktase-Gen bestimmt, ob Erwachsene Milch verdauen können und beeinflusst milchverdauende Mikroben. Auch das ABO-Blutgruppengen wirkt durch noch zu entdeckende Mechanismen.

Es könnte noch weitere Verbindungen zwischen Gen-Mikroben geben, die jedoch noch nicht bestätigt wurden, da Natur und Ernährung in der realen Welt nur schwer zu trennen sind. Gene können beispielsweise Ernährungs- und Lebensstilentscheidungen beeinflussen, die wiederum Auswirkungen auf das Darmmikrobiom haben. Aber Familien und Freunde teilen Nahrung, Häuser und Mikroben, wodurch die Grenze zwischen dem Beitrag der Natur und der Ernährung zum Darmmikrobiom verwischt wird.

Stattdessen wandten sich Forscher des Center for Genomic Regulation und der University of California San Diego den Ratten zu. Die Tiere haben viele Merkmale der Säugetierbiologie gemeinsam, können aber unter kontrollierten Bedingungen aufgezogen werden, beispielsweise indem allen die gleiche Ernährung gegeben wird.

Alle Tiere waren genetisch einzigartig und stammten aus einer von vier verschiedenen Kohorten, die jeweils in einer anderen Einrichtung in den Vereinigten Staaten und mit unterschiedlichen Pflegeroutinen untergebracht waren. So konnten die Forscher testen, welche genetischen Auswirkungen in verschiedenen Umgebungen bestehen blieben.

Durch die Kombination genetischer Daten und Mikrobiomdaten aller 4.000 Ratten identifizierte das Team drei genetische Regionen, die die Darmbakterien trotz unterschiedlicher Aufzuchtbedingungen in den vier Kohorten konsistent beeinflussen.

Der stärkste Zusammenhang bestand zwischen dem Gen St6galnac1, das dem Darmschleim Zuckermoleküle hinzufügt, und der Häufigkeit von Paraprevotella, einem Bakterium, von dem die Forscher glauben, dass es sich von diesen Zuckern ernährt. Es wurde in allen vier Kohorten gefunden.

Eine zweite Region enthielt mehrere Mucin-Gene, die die schützende Schleimschicht des Darms bilden und mit Bakterien aus der Firmicutes-Gruppe verknüpft waren. Die dritte Region umfasste das Pip-Gen, das für ein antibakterielles Molekül kodiert, und war mit Bakterien der Familie Muribaculaceae verbunden, die bei Nagetieren häufig vorkommt und auch beim Menschen vorkommt.

Gene haben ein soziales Leben

Die große Größe der Kohorte ermöglichte es den Forschern erstmals abzuschätzen, wie viel vom Mikrobiom jeder Ratte durch ihre eigenen Gene erklärt wurde und wie viel durch die Gene der anderen Ratten, mit denen sie zusammenlebt.

Klassische Beispiele für dieses Phänomen, das auch als indirekte genetische Effekte bezeichnet wird, sind, wenn die Gene einer Mutter das Wachstum oder das Immunsystem ihres Nachwuchses durch die von ihr bereitgestellte Umgebung beeinflussen.

Die kontrollierten Bedingungen der Rattenstudie ermöglichten es den Forschern, diese Effekte auf völlig neue Weise zu untersuchen. Die Autoren der Studie erstellten ein Rechenmodell, um genetische Auswirkungen auf die eigenen Mikroben einer Ratte von den Auswirkungen ihrer Sozialpartner zu trennen.

Sie fanden heraus, dass die Häufigkeit einiger Muribaculaceae sowohl durch direkten als auch indirekten genetischen Einfluss beeinflusst wurde, was bedeutet, dass sich einige genetische Effekte durch mikrobiellen Austausch sozial ausbreiten.

Sobald diese sozialen oder indirekten Effekte in ein statistisches Modell einbezogen wurden, erhöhte sich der gesamte genetische Einfluss für die drei neu entdeckten Gen-Mikroben-Verbindungen um das Vier- bis Achtfache. Die Forscher sagen, dass dies möglicherweise nur einen Bruchteil des wahren Bildes darstellt.

„Wir haben wahrscheinlich nur die Spitze des Eisbergs entdeckt“, sagt Dr. Baud. „Das sind die Bakterien, bei denen das Signal am stärksten ist, aber viel mehr Mikroben könnten betroffen sein, wenn wir über bessere Methoden zur Mikrobiom-Profilierung verfügen.“

Durch den Nachweis, dass genetische Einflüsse mit der Übertragung von Darmmikroben gekoppelt sein können, entwerfen die Autoren der Studie einen neuen Wirkmechanismus, bei dem sich die genetischen Auswirkungen eines Individuums auf ganze soziale Gruppen auswirken und die Biologie anderer verändern können, ohne deren DNA zu verändern.

Wenn beim Menschen ähnliche Effekte auftreten und es zunehmend Hinweise darauf gibt, dass das Darmmikrobiom eine wichtige Rolle für die Gesundheit spielt, könnte dies bedeuten, dass genetische Einflüsse auf die menschliche Gesundheit in großen Studien unterschätzt wurden. Gene können nicht nur das Krankheitsrisiko einer Person beeinflussen, sondern auch das Krankheitsrisiko anderer.

Was die Studie für die menschliche Gesundheit bedeutet

Laut Dr. Baud wurde das Mikrobiom mit allem in Verbindung gebracht, von der Immunität und dem Stoffwechsel bis hin zum Verhalten, doch nicht alle gemeldeten Zusammenhänge spiegeln kausale Wirkungen wider und die genauen Wirkmechanismen sind weiterhin unklar. Genetische Studien wie ihre, bei denen Tiermodelle in kontrollierten Umgebungen verwendet werden, können dazu beitragen, von Korrelationen zu überprüfbaren Kausalhypothesen zu gelangen und zu erklären, wie Gene und das Darmmikrobiom für die menschliche Gesundheit interagieren.

Die Forscher stellen beispielsweise fest, dass das von ihnen bei Ratten entdeckte Gen St6galnac1 funktionell mit dem menschlichen Gen ST6GAL1 verwandt ist, das in anderen Studien auch mit Paraprevotella in Verbindung gebracht wurde. Es deutet darauf hin, dass die Art und Weise, wie Tiere ihre Darmschleimhaut mit Zucker beschichten, bestimmen kann, welche Mikroben im Verdauungssystem gedeihen können, und dass dies ein gemeinsamer biologischer Mechanismus aller Arten sein könnte.

Die Autoren der Studie stellen auch die Hypothese auf, wie dieser mögliche Mechanismus wiederum Infektionskrankheiten wie COVID-19 beeinflussen könnte.

ST6GAL1 wurde zuvor in anderen Studien mit bahnbrechenden SARS-CoV-2-Infektionen in Verbindung gebracht, also Fällen, bei denen sich Menschen trotz Impfung mit COVID infizieren. Es wurde auch gezeigt, dass Paraprevotella den Abbau der Verdauungsenzyme induziert, die das Virus nutzt, um in die Zellen des Wirts einzudringen. Daher nehmen die Forscher an, dass genetische Varianten in ST6GAL1 die Paraprevotella-Häufigkeit und damit wiederum die Virusinfektion beeinflussen könnten.

Sie stellen auch die Hypothese auf, warum manche Menschen eine Autoimmunnierenerkrankung namens IgA-Nephropathie entwickeln. Paraprevotella könnte IgA verändern, einen Antikörper, der den Darm schützt, bei Veränderung jedoch in den Blutkreislauf gelangen und Klumpen bilden kann, die die Nieren schädigen, das Kennzeichen einer IgA-Nephropathie.

Die Forscher wollen nun im Detail untersuchen, wie St6galnac1 Paraprevotella bei Ratten beeinflusst und welche biologischen Kettenreaktionen dies im Darm und im gesamten Körper auslöst.

„Ich bin jetzt von diesem Bakterium besessen. Unsere Ergebnisse werden durch Daten von vier unabhängigen Einrichtungen gestützt, was bedeutet, dass wir Folgestudien in jeder neuen Umgebung durchführen können. Sie sind auch im Vergleich zu den meisten Wirt-Mikrobiom-Verbindungen bemerkenswert stark. Das ist eine einzigartige Gelegenheit“, schließt Dr. Baud.

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